تأثیر فوقالعاده نانوداروی خوراکی میکروبیومی بر قدرت سیستم ایمنی علیه سرطان
پژوهشگران یک نانوداروی خوراکی ساختهاند که از ترکیبات تولیدشده توسط باکتریهای روده برای تقویت سلولهای ایمنی استفاده میکند. این دارو توانسته جذب یک متابولیت طبیعی به نام DHB را بیش از ۱۴ برابر افزایش دهد و سلولهای ایمنی را برای مبارزه طولانیتر با تومورها آماده کند. در آزمایشهای حیوانی، ترکیب این نانودارو با درمانهای مهارکننده نقاط کنترلی ایمنی به حذف کامل تومورها و ایجاد حافظه ایمنی در برابر بازگشت سرطان منجر شد.
به گزارش سیناپرس، یک گروه پژوهشی مشترک به سرپرستی پروفسور یانگسئوک چو (Young Seok Cho) از دانشکده پزشکی دانشگاه سونگکیونکوان (Sungkyunkwan University) و پروفسور جیمز جی. مون (James J. Moon) از دانشگاه میشیگان (University of Michigan)، موفق به توسعه یک نانوداروی خوراکی مبتنی بر میکروبیوم شدهاند که میتواند توانایی سیستم ایمنی برای شناسایی و از بین بردن سلولهای سرطانی را افزایش دهد.
این فناوری با استفاده از یک متابولیت طبیعی تولیدشده توسط باکتریهای روده، تلاش میکند یکی از چالشهای مهم ایمنیدرمانی سرطان را برطرف کند؛ یعنی تقویت پاسخ ایمنی در بیمارانی که به درمانهای موجود پاسخ کافی نمیدهند. نتایج این پژوهش در نشریه معتبر «نیچر نانوتکنولوژی» (Nature Nanotechnology) منتشر شده است.
در سالهای اخیر، ایمنیدرمانی به یکی از مهمترین رویکردهای درمان سرطان تبدیل شده است. داروهایی مانند مهارکنندههای PD-۱ با برداشتن برخی ترمزهای طبیعی سیستم ایمنی، سلولهای دفاعی بدن را دوباره علیه تومورها فعال میکنند. با این حال، این درمانها برای همه بیماران مؤثر نیستند و تنها بخشی از بیماران پاسخ مطلوبی به آنها نشان میدهند. همین محدودیت، پژوهشگران را به سمت یافتن راههایی برای تقویت عملکرد سیستم ایمنی سوق داده است.
گروه پژوهشی در این مطالعه، به جای تمرکز صرف بر سلولهای سرطانی، به یکی از مهمترین ساکنان بدن یعنی میکروبیوم روده توجه کرد. پژوهشگران دریافتند ترکیبی که بهطور طبیعی توسط برخی باکتریهای روده تولید میشود، یعنی «اسید ۳،۴-دیهیدروکسیبنزوئیک» یا DHB، میتواند نقش مهمی در تقویت پاسخ ایمنی ضدتوموری ایفا کند.
یافته اصلی پژوهش نشان داد که DHB میتواند ویژگی موسوم به «بنیادیبودن» یا Stemness را در سلولهای T نوع CD۸+ افزایش دهد. این سلولها از مهمترین نیروهای دفاعی بدن در برابر سرطان به شمار میروند، زیرا میتوانند سلولهای سرطانی را شناسایی کرده و از بین ببرند.
مشکل اینجاست که سلولهای T در جریان یک پاسخ ایمنی طولانیمدت، بهتدریج خسته میشوند. این پدیده که «فرسودگی سلولهای T» نام دارد، موجب میشود سلولهای ایمنی توانایی خود را برای ادامه حمله مؤثر به تومور از دست بدهند. یکی از عوامل مؤثر در این فرایند، افزایش فعالیت مسیرهای متابولیکی مرتبط با تجزیه قند یا گلیکولیز است.
پژوهشگران دریافتند DHB میتواند این فرایند متابولیکی را مهار کند و در عین حال مسیرهای مولکولی مرتبط با بقا و حفظ عملکرد سلولهای T را تغییر دهد. بهطور مشخص، این ترکیب بر مسیر Akt-mTORC۱-Myc اثر میگذارد؛ مسیری که نقش مهمی در تنظیم متابولیسم، رشد و عملکرد سلولهای ایمنی دارد.
به بیان ساده، DHB کمک میکند سلولهای T بهجای آنکه در جریان مبارزه طولانی با تومور بهسرعت خسته شوند، ویژگیهای سلولهای بنیادیمانند خود را حفظ کنند و برای مدت طولانیتری توانایی مقابله با سلولهای سرطانی را داشته باشند. این ویژگی میتواند اهمیت زیادی در افزایش دوام پاسخ ایمنی به درمان سرطان داشته باشد.
با این حال، استفاده مستقیم از DHB طبیعی با یک مانع جدی روبهرو بود. این ماده پس از ورود به بدن بسیار ناپایدار است و در عرض چند دقیقه بهسرعت تجزیه و از جریان خون حذف میشود. بنابراین، حتی اگر DHB از نظر زیستی ظرفیت بالایی برای تقویت سیستم ایمنی داشته باشد، رساندن مقدار کافی از آن به بدن و حفظ اثر آن دشوار است.
اینجا فناوری نانو وارد ماجرا شد.
پژوهشگران ابتدا DHB را از نظر شیمیایی اصلاح کردند تا شکل پایدارتر و مناسبتری از آن، موسوم به «پرودارو» (Prodrug)، به دست آورند. سپس این پرودارو را درون یک نانوامولسیون خوراکی بر پایه اسید اولئیک قرار دادند. محصول نهایی که «Prodrug ۲۰۱» نامگذاری شده است، با هدف افزایش پایداری و جذب ترکیب فعال در بدن طراحی شد.
نتایج نشان داد این راهکار نانویی توانسته است مدت زمان حضور ماده دارویی در جریان خون را به شکل چشمگیری افزایش دهد. مهمتر از آن، زیستفراهمی یا میزان جذب مؤثر آن در بدن حدود ۱۴٫۳ برابر افزایش پیدا کرد. این افزایش جذب، یکی از مهمترین دستاوردهای این فناوری به شمار میرود، زیرا مشکل اصلی استفاده از DHB طبیعی، نهتنها اثرگذاری آن بلکه سرعت بسیار بالای حذف آن از بدن بود.
پژوهشگران سپس عملکرد نانوداروی خوراکی را در مدلهای حیوانی مبتلا به سرطان بررسی کردند. این آزمایشها روی مدلهای سرطان روده بزرگ، ملانوما و سرطان پستان انجام شد. نتایج نشان داد که نانودارو میتواند سلولهای T نوع CD۸+ با ویژگیهای بنیادیمانند را تقویت کرده و آنها را به سمت محل تومورها هدایت کند.
در مدلهای آزمایشگاهی و حیوانی، این فرایند با کاهش قابلتوجه اندازه تومورها همراه بود. اما نتایج زمانی چشمگیرتر شد که نانوداروی خوراکی در کنار درمان موسوم به «مهار نقاط کنترلی ایمنی» یا Immune Checkpoint Blockade مورد استفاده قرار گرفت.
مهارکنندههای نقاط کنترلی ایمنی از مهمترین ابزارهای ایمنیدرمانی سرطان هستند. این داروها با برداشتن ترمزهای مولکولی سیستم ایمنی، به سلولهای T اجازه میدهند فعالیت ضدسرطانی بیشتری داشته باشند. با این حال، اگر سلولهای T خودشان توان کافی برای ادامه فعالیت نداشته باشند، برداشتن این ترمزها نیز ممکن است اثر محدودی داشته باشد.
نانوداروی جدید دقیقاً همین نقطه را هدف قرار میدهد. از یک سو، درمان مهار نقاط کنترلی به فعالشدن سیستم ایمنی کمک میکند و از سوی دیگر، DHB به سلولهای T کمک میکند ویژگیهای بنیادیمانند خود را حفظ کرده و برای مدت طولانیتری فعال باقی بمانند. به این ترتیب، دو رویکرد میتوانند اثر یکدیگر را تقویت کنند.
در مدلهای آزمایشی، ترکیب نانوداروی خوراکی با درمان مهار نقاط کنترلی ایمنی حتی توانست به حذف کامل تومورها منجر شود. علاوه بر این، حیوانات آزمایششده نوعی حافظه ایمنی طولانیمدت ایجاد کردند که توانایی مقابله با بازگشت دوباره تومور را افزایش میداد.
اهمیت این یافته فقط در کوچکشدن تومور خلاصه نمیشود. ایجاد حافظه ایمنی یکی از اهداف مهم در درمان سرطان است، زیرا سیستم ایمنی باید بتواند سلولهای سرطانی را حتی پس از از بین رفتن تومور اولیه نیز شناسایی کند. اگر این سازوکار در مطالعات آینده و در انسان نیز تأیید شود، میتواند به طراحی درمانهایی کمک کند که علاوه بر مقابله با تومور موجود، احتمال بازگشت بیماری را نیز کاهش دهند.
پروفسور یانگسئوک چو، سرپرست این پژوهش، معتقد است این مطالعه سازوکار مولکولی ارتباط میان متابولیتهای تولیدشده توسط میکروبیوم روده و سیستم ایمنی را آشکار کرده و این دانش را از سطح یک یافته زیستی به یک داروی خوراکی منتقل کرده است. به گفته او، تبدیل منابع میکروبی کمتر مورد استفاده قرارگرفته به نانوداروهایی ایمن و قابلتوسعه میتواند پایهای برای تجاریسازی نسل آینده درمانهای سرطان مبتنی بر میکروبیوم باشد.
این پژوهش از منظر دیگری نیز قابلتوجه است. در سالهای اخیر، میکروبیوم روده از مجموعهای از میکروارگانیسمهای ناشناخته و کماهمیت به یکی از حوزههای داغ پژوهشهای زیستپزشکی تبدیل شده است. اکنون مشخص شده است که ترکیبات تولیدشده توسط این میکروارگانیسمها میتوانند بر فرایندهای مختلف بدن، از متابولیسم گرفته تا عملکرد سیستم ایمنی، اثر بگذارند. مطالعه جدید نشان میدهد این ترکیبات حتی میتوانند به نقطه شروعی برای طراحی داروهای نانویی جدید تبدیل شوند.
البته فاصله میان موفقیت در مدلهای حیوانی و تبدیل یک فناوری به درمان انسانی همچنان قابلتوجه است. نتایج این مطالعه نشاندهنده ظرفیت بالای این رویکرد است، اما ارزیابی ایمنی، دوز مناسب، اثربخشی در انسان و پیامدهای طولانیمدت آن نیازمند مطالعات بالینی و مراحل توسعه دارویی است.
به نقل از نانو ایران، ایده اصلی این پژوهش روشن است: بهجای آنکه تنها خود سلول سرطانی هدف قرار گیرد، میتوان محیط زیستی و متابولیکی سیستم ایمنی را نیز برای مبارزه مؤثرتر با سرطان آماده کرد. در این رویکرد، میکروبیوم روده منبعی از مولکولهای زیستی ارزشمند است و فناوری نانو ابزاری برای رساندن این مولکولها به بدن با پایداری و کارایی بیشتر.
این پژوهش که در «نیچر نانوتکنولوژی» منتشر شده است، نمونهای از همگرایی سه حوزه مهم زیستپزشکی، میکروبیوم و فناوری نانو محسوب میشود؛ ترکیبی که میتواند مسیر توسعه نسل جدیدی از درمانهای خوراکی و مبتنی بر سیستم ایمنی را هموار کند. شاید این بار، یکی از مهمترین سلاحهای آینده علیه سرطان نه در آزمایشگاههای شیمیایی، بلکه در ترکیباتی باشد که سالهاست باکتریهای روده بدون سروصدا تولید میکنند.
