پژوهشگران ترکیبی با مولکول کوچک شناسایی کردهاند که به نظر میرسد با افزایش وزن و آسیبهای متابولیکی ناشی از رژیم غذایی طولانیمدت غربی در موشها مقابله میکند.
به گزارش سیناپرس، پژوهشگران ترکیبی شناسایی کردهاند که ورود منیزیم به میتوکندریها—ساختارهای تولیدکننده انرژی در سلول—را محدود میکند. در آزمایشهای انجامشده روی موشها، مهار این مسیر باعث شد حیوانات حتی با وجود مصرف رژیم غذایی پرچرب و پرقند افزایش وزن کمتری داشته باشند و نشانههای کمتری از بیماری کبد چرب مرتبط با رژیم غذایی نشان دهند.
یک داروی آزمایشی که توسط پژوهشگران مرکز علوم سلامت دانشگاه تگزاس در سنآنتونیو توسعه یافته است، مانع از چاق شدن موشها شد؛ حتی پس از آنکه این حیوانات برای مدتی طولانی در معرض یک رژیم غذایی غربی پرقند و پرچرب قرار گرفتند. این درمان همچنین از حیوانات در برابر آسیبهای کبدی مرتبط با تغذیه نامناسب، از جمله تجمع چربی و تشکیل تومور، محافظت کرد.
این پژوهش به هدفی غیرمنتظره اشاره دارد: حرکت منیزیم در داخل میتوکندریها (ساختارهای تولیدکننده انرژی که در سلولها یافت میشوند).
دکتر «مادش مونیسوامی»، استاد پزشکی در دانشکده پزشکی «جو آر؛ و ترزا لوزانو لانگ»، میگوید: «وقتی این دارو را برای مدت کوتاهی به موشها میدهیم، آنها شروع به کاهش وزن میکنند. همه آنها لاغر میشوند».
این یافتهها در نشریه Cell Reports منتشر شده است. دکتر مونیسوامی، مدیر مرکز پزشکی میتوکندری در مرکز سلامت دانشگاه تگزاس (UT Health) سنآنتونیو، نویسنده ارشد این مطالعه بود. این پژوهش همچنین شامل دانشمندانی از دانشگاه پنسیلوانیا و دانشگاه کورنل است.
چرا منیزیم در مرکز توجه قرار گرفت؟
منیزیم برای حیات (عملکرد طبیعی بدن) ضروری است. این عنصر به تنظیم قند خون و فشار خون کمک میکند، از سلامت استخوانها حمایت مینماید و در بسیاری از واکنشهای شیمیایی که سلولها را فعال نگه میدارند، مشارکت دارد. همچنین چهارمین عنصر فراوان در بدن پس از کلسیم، پتاسیم و سدیم است.
اما این مطالعه این مسئله را مطرح میکند که در داخل میتوکندری، مقدار بیش از حد منیزیم ممکن است کمتر شبیه به یک سوخت و بیشتر شبیه به یک «ترمز» عمل کند. هنگامی که منیزیم از طریق کانالی که توسط ژنی به نام MRS۲ کنترل میشود وارد میتوکندری میگردد، میتواند توانایی سلول در سوزاندن کارآمد قند و چربی را کاهش دهد.
«تراویس آر. مِداریس»، نویسنده همکار ارشد و دانشجوی دکترا در آزمایشگاه دکتر مونیسوامی، میگوید: «این (عنصر) مانند ترمز عمل میکند؛ فقط سرعت را کم میکند».
برای آزمایش این فرضیه، پژوهشگران ژن MRS۲ را در موشها حذف کردند و آنها را به مدت ۵۲ هفته با رژیم غذایی غربی تغذیه کردند. موشهای معمولی دچار افزایش وزن شدند و علائم بیماری متابولیک در آنها ظاهر شد. اما موشهای فاقد MRS۲، با وجود مصرف مقدار مشابهی از غذا و آب و داشتن فعالیت بدنی مشابه با سایر حیوانات، لاغر باقی ماندند.
همچنین به نظر میرسید متابولیسم آنها فعالتر است. این موشها توانایی بیشتری در استفاده از قند و چربی برای تولید انرژی داشتند و چربی سفید آنها نشانههایی از «قهوهای شدن» (تغییر به سمت نوعی چربی که انرژی بیشتری میسوزاند) را نشان داد.
محافظت فراتر از وزن بدن
نتایج مربوط به کبد به طور ویژهای شگفتآور بود. در موشهای معمولی، رژیم غذایی موسوم به غربی باعث ایجاد نشانههای بیماری کبد چرب، فیبروز، بزرگشدن کبد و بروز مکرر تومورهای کبدی شد. این مشکلات در موشهای فاقد MRS۲ تا حد زیادی وجود نداشتند.
بافتهای کبد و آدیپوسیت (چربی) آنها هیچ شواهدی از بیماری کبد چرب- وضعیتی که بهطور نزدیک با چاقی، دیابت نوع ۲ و رژیم غذایی نامناسب پیوند خورده است- نشان نداد. این حیوانات همچنین سطوح سالمتری از گلوکز خون را حفظ کردند و از چندین نشانه سندرم متابولیک ناشی از رژیم غذایی در امان ماندند.
پژوهشگران دریافتند که کاهش ورود منیزیم به میتوکندری، نحوه برخورد سلولها با سیترات (مولکولی که برای تولید چربی استفاده میشود) را تغییر داد. با کاهش منیزیم میتوکندریایی، به نظر میرسید سیترات کمتری برای تولید چربی از میتوکندری خارج میشود. این تغییر ممکن است توضیح دهد که چرا چربی کمتری در کبد و بدن موشها تجمع یافته است.
دارویی که اثر ژنتیکی را تقلید میکند
تیم تحقیقاتی سپس ترکیبی به نام CPACC را آزمایش کرد که انتقال منیزیم را از طریق همان مسیر میتوکندریایی مسدود میکند. دانشگاه تگزاس سنآنتونیو درخواست ثبت اختراع برای این دارو را ارائه کرده است.
در آزمایشها، CPACC تجمع لیپید در سلولهای کبدی را کاهش داد، تنفس میتوکندریایی را افزایش داد، سیترات پلاسما را پایین آورد و ویژگیهای چربی بژ (شکلی از چربی که از نظر متابولیکی فعالتر است) را تقویت کرد. در موشهایی که رژیم غذایی پرچرب داشتند، تزریق CPACC هر سه روز یکبار به مدت شش هفته، افزایش وزن را محدود کرد و شاخص عملکرد کبد را بهبود بخشید.
دکتر «مانیگاندان ونکاتسان»، نویسنده همکار ارشد و پژوهشگر پسادکتری در آزمایشگاه مونیسوامی، گفت: «کاهش منیزیم میتوکندریایی، اثرات نامطلوب استرس رژیم غذایی طولانیمدت را تعدیل کرد».
پیامدهای بالقوه برای درمانهای آینده
نتایج نشان میدهند که کانالهای منیزیم میتوکندری ممکن است هدفی امیدوارکننده برای درمان چاقی، بیماری کبد چرب، دیابت نوع ۲ و سایر بیماریهای قلبی-متابولیکی باشند. با این حال، این یافتهها در مراحل اولیه هستند. آزمایشهای اصلی روی موشها انجام شده و در این مطالعه از حذف سراسری (global knockout) ژن MRS۲ استفاده شده است، به این معنی که پژوهشگران نتوانستند نقش این کانال را در هر بافت بهطور مجزا ایزوله کنند. نویسندگان همچنین خاطرنشان میکنند که کارهای آینده به تعدیلکنندههای MRS۲ ایمنتر و دقیقتر، مناسب برای مطالعات انسانی، نیاز خواهند داشت.
دکتر مونیسوامی میگوید: «این یافتهها نتیجه چندین سال کار است. دارویی که بتواند خطر بیماریهای قلبی-متابولیکی مانند حمله قلبی و سکته را کاهش دهد و همچنین شیوع سرطان کبد را که میتواند پس از بیماری کبد چرب رخ دهد کم کند، تأثیر بزرگی خواهد داشت. ما به توسعه آن ادامه خواهیم داد».
پژوهشهای تکمیلی
مطالعات مرتبطی که پس از پژوهش CPACC منتشر شدهاند، پیشنهاد میکنند که انتقال منیزیم در میتوکندری ممکن است فراتر از چاقی و بیماری کبد چرب اهمیت داشته باشد.
در مطالعهای در سال ۲۰۲۴ در نشریه Mitochondrion، پژوهشگران نشان دادند که سطوح پایینتر منیزیم در داخل میتوکندری، فعالیت تکبر انتقالدهنده کلسیم میتوکندریایی (MCU) را افزایش داد؛ این کانال ورود کلسیم به میتوکندری را کنترل میکند. این یافته به توضیح چگونگی تاثیر منیزیم میتوکندریایی بر سیگنالدهی کلسیم، تولید انرژی و استرس سلولی کمک میکند.
به نقل از آنا، در سال ۲۰۲۶، مطالعهای در نشریه Hypertension، ژن Mrs۲ را به فشار خون بالای شریان ریوی (PAH) مرتبط دانست.
در سلولهای بیمار شریان ریوی، مقدار بیش از حد منیزیم میتوکندریایی به بروز اختلال عملکرد متابولیک، تجمع لاکتات، بارگذاری بیش از حد کلسیم، آسیب میتوکندریایی و رشد غیرطبیعی سلولها کمک کرد. کاهش فعالیت Mrs۲ باعث بهبود عملکرد میتوکندری و تسهیل بازسازی عروقی (Vascular remodeling) در موشها شد.