بهینه سازی دارو برای ورود به سلول ها و درمان درد
به گزارش سیناپرس همدان، بر اساس مطالعه جدیدی که توسط محققان مرکز تحقیقات درد کالج دندانپزشکی نیویورک انجام شد، تغییر خواص شیمیایی یک داروی ضد تهوع، آن را قادر می‌سازد تا وارد محفظه داخلی سلول شود و روند تسکین درد طولانی‌مدتی را ارائه بهبود ببخشد.
این مطالعه که در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (PNAS) منتشر شده است، نشان می‌دهد که چگونه سیگنال‌دهی درد در داخل سلول‌ها به جای سطح رخ می‌دهد و نیاز به داروهایی را برجسته می‌کند که بتوانند به گیرنده‌های درون سلولی دسترسی پیدا کنند.
گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) خانواده بزرگی از پروتئین ها هستند که بسیاری از فرآیندهای بدن را تنظیم می کنند و هدف یک سوم داروهای مورد استفاده بالینی هستند. زیر مجموعه ای از این گیرنده ها نقش مهمی در درد دارند، از جمله گیرنده نوروکینین-1 (NK1) که توسط یک نوروپپتید انتقال دهنده درد به نام ماده P فعال می شود.
چندین داروی مورد تایید FDA که گیرنده NK1 را هدف قرار می دهند برای جلوگیری از حالت تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی یا جراحی استفاده می شود. دانشمندان قبلا امیدوار بودند که گیرنده NK1 یک هدف امیدوارکننده برای درمان درد باشد، اما داروهایی که گیرنده را هدف قرار می دهند نتوانستند درد را در آزمایشات بالینی در دهه 1990 و اوایل دهه 2000 کنترل کنند.
یکی از دلایلی که ممکن است داروهایی که گیرنده NK1 را هدف قرار می دهند در برابر درد موثر نبوده اند این است که اکثر داروها گیرنده های سطح سلول ها را مسدود می کنند. با این حال، محققان مرکز تحقیقات درد NYU نشان داده‌اند که GCPRها درد را نه از سطح سلول‌ها، بلکه از بخش‌هایی در داخل سلول به نام اندوزوم‌ها نشان می‌دهند.
نایجل بانت، استاد و رئیس بخش پاتوبیولوژی مولکولی در کالج دندانپزشکی دانشگاه نیویورک و نویسنده ارشد این مطالعه گفت: سیگنال دهی پایدار در اندوزوم ها برای تحریک بیش از حد نورون های حس کننده درد درگیر در درد مزمن ضروری است. در نتیجه، درمان درد ممکن است به تولید داروهایی نیاز داشته باشد که به سلول‌ها نفوذ کرده، در اندوزوم‌ها باقی می‌مانند و سیگنال‌های داخل سلول را مختل کنند.
در مطالعه PNAS، محققان بر روی دو دارو، aprepitant و netupitant، هر دو آنتاگونیست گیرنده NK1 برای جلوگیری از تهوع و استفراغ تمرکز کردند. مطالعه گیرنده‌های NK1 در آزمایشگاه از مزایای داروهای موجود بالینی است که گیرنده را هدف قرار می‌دهند، اما با چالش‌هایی نیز همراه است، زیرا تفاوت‌های زیادی بین گیرنده NK1 در موش و انسان وجود دارد. برای غلبه بر این مشکل، محققان موش‌ها را برای بیان گیرنده NK1 انسانی اصلاح ژنتیکی کردند.
Bunnett و همکارانش قبلا نشان داده بودند که کپسوله کردن aprepitant در نانوذرات می تواند دارو را به اندوزوم ها برساند تا درد را مسدود کند، اما در این مطالعه، aprepitant فقط برای مدت کوتاهی سیگنال دهی اندوزومی را در مطالعات سلولی مختل کرد و درد را در موش ها برای دوره های کوتاه متوقف کرد.
اصلاح داروی دوم، نتوپیتانت، بسیار نویدبخش بود. محققان خواص شیمیایی این دارو را تغییر دادند تا توانایی بیشتری برای نفوذ به غشای لیپیدی سلول داشته باشند. آنها همچنین بار روی مولکول را در یک محیط اسیدی تغییر دادند به طوری که وقتی دارو وارد محیط اسیدی یک اندوزوم شد، در داخل آن گیر افتاده و انباشته شود.
این تغییرات به نتوپیتانت اصلاح‌شده اجازه می‌دهد تا به راحتی به سلول‌ها نفوذ کند تا به آندوزوم برسد و سیگنال‌دهی گیرنده NK1 در آندوزوم‌ها را با اثر بسیار طولانی‌تری در سلول‌ها مسدود کند. نتوپیتانت تغییریافته همچنین اثر ضددردی قوی‌تر و طولانی‌تری در موش‌ها نسبت به آپرپیتانت و شکل معمولی نتوپیتانت داشت.
در آزمایش دیگری، محققان موش‌هایی را با نوع متفاوتی از گیرنده‌های NK1 در غشای بیرونی سلول، به جای داخل، مورد مطالعه قرار دادند. این موش‌ها نسبت به موش‌هایی که گیرنده‌های NK1 انسانی در داخل سلول داشتند، نسبت به درد مقاوم‌تر بودند، که نشان‌دهنده اهمیت آندوزوم‌ها در سیگنال‌دهی درد و نیاز به درمان‌هایی است که بتواند به سلول‌ها نفوذ کند.
محققان در حال ادامه این تحقیقات و سایر مطالعات در مدل های حیوانی هستند تا درمان های جدیدی برای درد ایجاد کنند که GCPR را در اندوزوم ها مسدود می کند.
بانت گفت: اگرچه ما بر روی گیرنده نوروکینین-1 تمرکز کردیم، یافته‌های ما احتمالاً برای بسیاری از گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G قابل استفاده است، زیرا بسیاری از آنها سیگنال‌های ثابتی را در سلول‌ها نشان می‌دهند و بنابراین به داروهایی نیاز دارند که بتوانند وارد سلول‌ها شوند و گیرنده‌های درون اندوزوم را مسدود کنند.
منبع: Proceedings of the National Academy of Sciences
مترجم: سید سپهر ارومیهء
