مس یک شکل منحصر به فرد از مرگ سلولی را تحریک می کند

به گزارش سیناپرس همدان، سلول‌ها و مس رابطه‌ای قوی دارند. در حالی که این فلز کمیاب برای بسیاری از فرآیندهای سلولی ضروری است، مس بیش از حد برای سلول های بدن ما سمی است. کمبود مس نشانه اختلال نادر سندرم منکس است، در حالی که بیماری ویلسون با مس اضافی پدیدار می شود. در سلول های سرطانی، مقداری مس به عنوان یک ماده مغذی برای حمایت از تکثیر سلولی مورد نیاز است (پدیده ای که به عنوان کوپروپلازی شناخته می شود)، در حالی که مس اضافی می تواند باعث مرگ سلولی شود.

داروهایی که سطح مس موجود در بدن را کم یا زیاد می‌کنند برای درمان اختلالات تنظیم مس استفاده می‌شوند، اما آنها همچنین محققان را قادر می‌سازند تا از نیازهای دقیق‌ مس سلول برای سایر کاربردهای درمانی نیز استفاده کنند. به عنوان مثال، یونوفورهای مس که به مس متصل می شوند و آن را در داخل سلول آزاد می کنند، ممکن است برای ترویج سمیت مس و کشتن سلول های سرطانی استفاده شوند. در حالی که این داروها برای درمان سرطان مورد بررسی قرار گرفته‌اند، نتایج متناقضی را نشان داده‌اند که انگیزه تلاش‌ها برای درک بهتر این است که چگونه مس باعث مرگ سلولی می‌شود.

در یک مطالعه اخیر در Science، محققان مجموعه ای از رویدادها را از ورود مس به یک سلول تا مرگ سلول ترسیم کردند. آنها کشف کردند که مس با اتصال به مجموعه ای مجزا از پروتئین های دخیل در چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) شکل منحصر به فردی از مرگ سلولی را تحریک می کند که آن را کوپروپتوز می نامند. با شناسایی اهداف سلولی سمیت مس، این کار می‌تواند استفاده از داروهای ناقل مس را برای درمان بیماری‌های مختلف هدایت کند.

محققان ابتدا ثابت کردند که مرگ سلولی به خود فلز مس بستگی دارد تا داروی یونوفور مس. پیتر تسوتکوف، بیوشیمی‌دان و زیست‌شناس سلولی و مولکولی در مؤسسه Broad MIT و هاروارد و یکی از نویسندگان این مطالعه گفت: هنگامی که آنها مس را از محیط کشت سلولی حذف کردند، یک مولکول یونوفور مس قوی، نمی تواند به خودی خود مرگ سلولی را القا کند، و نشان می دهد که همه چیز در مورد آوردن مس به داخل سلول است و نه فعالیت های دیگر مولکول های موجود.

محققان سلول ها را با یونوفور مس در محدوده نانومولار برای چند ساعت تیمار کردند که بیش از یک روز بعد منجر به مرگ سلولی شد. بمباران سلول ها با غلظت های بالای مس، درست مانند ریختن سفید کننده روی آن هاست. به همه چیز ضربه می زند و بعد از آن هیچ چیز مثل قبل نیست. اگر سفید کننده را روی سلول ها بریزید، آنها می میرند، اما این بدان معنا نیست که یک آبشار بیولوژیکی از وقایع وجود دارد که باعث مرگ این سلول می شود. در مقابل، مرگ سلولی در غلظت‌های پایین دارو نشان می‌دهد که مس از طریق یک مسیر بیولوژیکی تنظیم‌شده، سمیت سلولی را القا می‌کند.

این توالی رویدادهای سلولی از اشکال شناخته شده مرگ سلولی مانند آپوپتوز، نکروپتوز و فروپتوز متمایز است. تسوتکوف گفت: اگر از نظر شیمیایی یا ژنتیکی همه این مسیرها را مهار کنیم، هنوز نمی‌توانیم این مرگ سلولی ناشی از مس را مهار کنیم، که نشان می‌دهد چیزی متفاوت است.

این مسیر اسرارآمیز هنگامی که تیم مشاهده کردند که سلول‌ها برای تولید انرژی بیشتر به تنفس میتوکندریایی متکی هستند تا گلیکولیز، شروع به خودنمایی کرد، و مشاهده شد که در این حالت سلول ها تقریباً 1000 برابر بیشتر در معرض سمیت مس هستند.

برای مشخص کردن دقیق پروتئین‌های دخیل، این تیم از CRISPR-Cas9 برای حذف جداگانه هر ژن در ژنوم سلول سرطان تخمدان استفاده کردند، سپس کتابخانه سلول‌ها را در برابر دو یونوفور مسی بررسی کردند. آن‌ها هفت ژن را شناسایی کردند که حذف سلول‌ها را پس از درمان با هر یک از یونوفورها از مرگ نجات داد، که نشان می‌دهد آنها در مکانیسم سمیت مس نقش دارند. همه ژن‌ها پروتئین‌هایی را کد می‌کنند که یا تنظیم‌کننده یا هدف لیپویلاسیون هستند، یک تغییر پس از ترجمه لیزین با یک گروه لیپویل ارگانوسولفور. لیپویلاسیون تنها روی چهار پروتئین در کل پروتئوم انسان رخ می دهد که همه آنها متعلق به مجتمع های متابولیکی هستند که ورود به چرخه TCA را تنظیم می کنند.

با توجه به اینکه مس محکم به اسید لیپوئیک آزاد متصل می شود، محققان میل مس را برای پروتئین هایی که تحت لیپویلاسیون قرار می گیرند اندازه گیری کردند و دریافتند که اتصال تنها زمانی رخ می دهد که پروتئین ها با یک گروه لیپویل اصلاح شوند. هنگامی که مس به لیپویل دی هیدرولیپوآمید S-استیل ترانسفراز (DLAT)، جزئی از چرخه TCA متصل می شود، توده پروتئینی تشکیل می شود و محققان را به این پاسخ می رساند که مس مستقیماً به پروتئین های چرخه TCA لیپویله متصل می شود و باعث تجمع آنها می شود و بر سلول فشار وارد می کند که در نهایت به مرگ ختم می شود. تجزیه و تحلیل پروتئومی نشان داد که تیمار یونوفور مس منجر به از دست دادن پروتئین‌های خوشه‌ای آهن-گوگرد در سراسر سلول می‌شود، که می‌تواند تظاهرات جداگانه یا مرتبطی از سمیت مس باشد.

در نهایت، محققان سطوح پروتئینی ناشی از مس داخل سلولی اضافی را در مدل موش دارای بیماری ویلسون بررسی کردند. آنها کاهش پروتئین های خوشه ای لیپویله و آهن-گوگرد را مشاهده کردند که نشان می دهد اشکال طبیعی و مبتنی بر دارو اضافه بار مس، تأثیر مشابهی روی سلول دارند.

ویشال گوهیل، بیوشیمیدان دانشگاه تگزاس A&M که در این مطالعه شرکت نداشت، می‌گوید: این واقعاً یک مطالعه یکپارچه با استفاده از رویکردهای omics با توان عملیاتی بالا برای مشخص کردن این مسیر در میتوکندری است که مسئول مرگ ناشی از مس است. در یک نگاه جامع تر، پیشرفت این است که این مقاله، هدف جدید سمیت مس را شناسایی کرد. گوهیل گفت، در حالی که این مطالعه به طور قانع‌کننده‌ای نشان می‌دهد که مس باعث تجمع پروتئین‌های لیپویله می‌شود، این سوال که دقیقاً چگونه منجر به مرگ سلولی می‌شود بی‌پاسخ باقی مانده است.

تسوتکوف گفت: امیدوارم کارهای مشابه در آینده توسط ما و سایرین در مورد فرآیندهای پایین دستی بیشتر توضیح دهد.

به گفته گوهیل، احتمال اینکه مسمومیت مس در بیماری ویلسون از طریق این مکانیسم رخ می دهد باید با جزئیات بیشتری بررسی شود. او گفت: ما به طور کامل نمی دانیم که کوپروپتوز از نظر فیزیولوژیکی در محیط های توسعه و تمایز سلولی چقدر مرتبط است.

با شناسایی پروتئین های لیپویله تجمع یافته به عنوان نشانه ای از سمیت مس، این کار می تواند به درمان ایمن یونوفور کمبود مس در سندرم منکس کمک کند. گوهیل گفت: شما می‌خواهید اطمینان حاصل کنید که مس زیادی در بدن ندارید که باعث این کوپروپتوز شود. بنابراین واقعا، بزرگترین تاثیر این مطالعه این است که ما اکنون یک نشانگر زیستی جدید سمیت مس داریم.

درک مکانیسم سمیت سلولی ناشی از مس همچنین ممکن است به شناسایی انواع تومورهایی که به درمان یونوفور مس حساس هستند کمک کند و معیارهای انتخاب بالینی را گسترش دهد. یک کارآزمایی بالینی که یک یونوفور مس را به عنوان بخشی از درمان ترکیبی برای ملانوم آزمایش کرد، به طور کلی اثربخشی ضعیفی را نشان داد، اما شواهدی از فعالیت در تومورهایی با پروفایل‌های متابولیکی خاص را نشان داد. این تومورها به سمت تنفس میتوکندریایی حرکت کرده بودند تا رشد کنند و به کوپوپتوز هدفمند چرخه TCA پاسخ دهند. تسوتکوف گفت: اگر بدانید یک دارو چگونه کار می‌کند، می‌توانید به طور بالقوه جمعیت بیمارانی را پیدا کنید که به طور خاص به این مکانیسم وابسته هستند.

برای تسوتکوف، کشف کوپروپتوز تعداد زیادی از جهت‌های تحقیقاتی درخشان جدید را نشان داد. او گفت: به نظر من بسیار هیجان انگیز است که ما این صفحه نمایش ژنومیک بی طرفانه را انجام دادیم و به مسیری برخوردیم که قبلاً هرگز در مورد آن نشنیده بودم. چیز های زیادی برای کشف در رابطه هموستاز فلزی، به ویژه مس و متابولیسم سلولی وجود دارد.

منبع: drugdiscoverynews

مترجم: سید سپهر ارومیهء