سلول ها و سرم بیمار مدل های بهتری برای بیماری آلزایمر ایجاد می کنند
به گزارش خبرگزاری سیناپرس، آیا ارگانوئیدها (توده های رشد یافته سلولی با خصوصیات یک اندام) پاسخ هایی را که دانشمندان علوم اعصاب برای توسعه درمان های جدید نیاز دارند، ارائه می دهند؟
محققان درمان‌های مؤثری را در موش‌ها برای مقابله با بیماری‌هایی مانند بیماری آلزایمر و سرطان ایجاد کرده‌اند که انسان را مبتلا می‌کنند، اما این درمان‌ها اغلب با شکست مواجه می‌شوند. 92 درصد از توالی ژنوم ما با موش‌ها مشترک است، اما به ظاهر همان 8 درصد این تفاوت های در پاسخ به درمان را ایجاد می‌کند. به همین دلیل است که محققان برای شناسایی اهداف دارویی جدید و بررسی اثرات آنها به مدل‌های انسانی و علمی-تخیلی روی می‌آورند یعنی ارگانوئیدها.
شایع‌ترین شکل زوال عقل، بیماری آلزایمر است که مدل‌سازی آن در موش کار دشواری است. اگرچه در مدل‌های موشی بیماری تخریب‌کننده عصبی وجود دارد، اما جهش‌هایی که آنها حامل آنها هستند تنها به 5 درصد از موارد ابتلا منجر می شود. 95% موارد دیگر پاسخ های پراکنده در نظر گرفته می شوند و احتمالاً به دلیل ترکیبی از عوامل جهش های ژنتیکی شناخته شده، سبک زندگی و محیط رخ می دهند. اما موش‌ها مانند انسان‌ها به‌طور خودبه‌خودی به بیماری آلزایمر مبتلا نمی‌شوند، که این موضوع آنها را به مدلی ضعیف برای این بیماری پیچیده تبدیل می‌کند.
محققان به لطف ارگانوئیدهای مغزی، توده های سلول های عصبی متمایز از سلول های بنیادی پرتوان انسانی که خود سازماندهی می کنند و لایه های پیچیده مغز را تشکیل می دهند، می توانند این بیماری را با دیدی تازه مطالعه کنند. دانشمندان علوم اعصاب برای ساختن مدل انسانی کامل برای کشف داروی بیماری آلزایمر، از جمله استفاده از سلول های بیمار، به چندین استراتژی متکی هستند.
شویبینگ چن، محقق سلول های بنیادی در Weill Cornell Medicine می گوید: امیدوارم ارگانوئیدها به ما کمک کنند تا چیزی را که در مدل های حیوانی فعلی ندیده ایم، کشف کنیم. افرادی که روی سلول های بنیادی کار می کنند و حتی برخی از افرادی که روی مدل های حیوانی کار می کنند از محدودیت های مدل های حیوانی آگاه اند. تمامی این طیف از محققان، از مدل های جدید برای آزمایش دارو و مدل سازی بیماری استقبال می کند. مهم‌ترین چیز این است که ما می‌خواهیم مطمئن شویم که مدل ارگانوئید فعلی را به طور مداوم بهبود می‌دهیم تا آن را به آنچه در داخل بدن اتفاق می‌افتد شبیه تر کنیم.
از سر تا ظرف
جونگ چان پارک، عصب شناس از دانشگاه ملی سئول، از ارگانوئیدهای مغزی مشتق شده از سلول های یازده بیمار مبتلا به بیماری آلزایمر پراکنده برای مدل سازی این بیماری و غربالگری داروهای مورد تایید FDA که آسیب شناسی های کلیدی را ریشه کن می کنند، استفاده کرد.
مشخصه بیماری آلزایمر، توده‌های پروتئینی درهم، درون نورون‌های در حال مرگ است که توسط پلاک‌هایی متشکل از قطعات پروتئین احاطه شده‌اند. این نورون‌های در حال مرگ یک پاسخ ایمنی را تحریک می‌کنند که باعث التهاب مغز، یکی دیگر از علائم بیماری آلزایمر می‌شود. افراد مبتلا به بیماری آلزایمر علائم عصبی شدیدی را تجربه می کنند که با پیشرفت بیماری بدتر می شود، از جمله از دست دادن حافظه، گیجی، و مشکلات خواندن و نوشتن.
پارک می خواست این ویژگی های پاتولوژیک را در ارگانوئیدها خلاصه کند. او و همکارانش سلول‌های خونی بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر پراکنده را که در معرض خطر بالای ایجاد گره‌ها و پلاک‌ها به سلول‌های بنیادی پرتوان القایی بودند، برنامه‌ریزی مجدد کردند، که می‌توانند تقریباً به هر سلولی در بدن تمایز یابند. آنها این سلول‌ها را به نورون‌ها متمایز کردند و آنها را دسته‌بندی کردند تا 1300 ارگانوئید را تشکیل دهند که به مدت 60 روز رشد داشتند.
این تیم توالی RNA گسترده ای را روی ارگانوئیدهای مغزی مشتق شده از بیمار انجام داند و بیش از 1000 ژن با بیان متفاوت در مقایسه با نمونه های مشتق شده از افراد بدون بیماری آلزایمر پیدا کردند. بسیاری از ژن‌هایی که به طور متفاوت بیان می‌شوند مربوط به پاتولوژی بیماری آلزایمر هستند.
آنها همچنین دریافتند که سلول‌های بیمارانی که در معرض خطر بیشتری برای ایجاد گره‌ها و پلاک‌ها هستند، نسبت به بیمارانی که در معرض خطر نیستند، پلاک بیشتری دارند. تعداد پلاک‌ها با آنچه در مغز بیمار مربوطه مشاهده شد، مرتبط بود، که قبل از جمع‌آوری بافت توسط توموگرافی انتشار پوزیترون ترکیب B Pittsburgh (PiB) اندازه‌گیری شد.
پارک گفت: هیجان‌انگیزترین بخش واقعاً ارگانوئیدها بودند. ارگانوئیدها واقعاً از نظر اندازه یکنواخت بودند و از نظر ترکیب نیز همگن بودند. و این ما را قادر ساخت تا غربالگری دارو را با استفاده از یک سیستم غربالگری محتوای بالا انجام دهیم.
پارک و همکارانش از مدل سازی ریاضی برای تجزیه و تحلیل مسیرهای مختل شده و شناسایی اهداف قابل استفاده، استفاده کردند. آنها سپس داروهای مورد تایید FDA را که این مسیرها را هدف قرار می‌دهند، غربالگری کردند و کارایی آنها را با ارزیابی مرگ سلولی و تجمع پلاک‌ها و گره‌ها اندازه‌گیری کردند. این منجر به ایجاد فهرست گسترده ای از داروهای بالقوه برای پیشگیری، و همچنین یک پلت فرم غربالگری دارویی است که می تواند برای مطالعه سایر بیماری های عصبی استفاده شود.
اجرای این پروتکل آسان نیست، اما پارک جزئیات گسترده ای را در مقاله خود ارائه کرد تا دیگران بتوانند آن را تکرار کنند. او و تیمش به تنظیم دقیق این سیستم ادامه می‌دهند، در حالی که دیگران را تشویق می‌کنند تا قبل از استفاده از آن برای غربالگری داروهای جدید، محدودیت‌های سیستم ارگانوئید را در نظر بگیرند.
مهمتر از همه، ارگانوئیدهایی که او ایجاد کرد، سلول های گلیال زیادی نداشتند (سیستم پشتیبانی سلولی غیر عصبی مغز) که در مغز کاملاً توسعه یافته وجود دارد. او توصیه می کند که محققان به رشد ارگانوئیدها برای 100 یا 200 روز ادامه دهند، آزمایشی که او در حال حاضر روی آن کار می کند.
فقط سرم اضافه کنید
فقدان سلول‌های گلیال در مغزهای کوچک رشد داده شده به وسیله پارک یک سوال مهم را مطرح می‌کند: آیا ارگانوئیدهای مغز واقعاً می‌توانند بیماری‌های عصبی را مدل‌سازی کنند؟ ارگانوئیدهای مغزی دارای ساختار سلولی و الگوی بیان ژنی مانند مغز جنین اولیه هستند، نه مغز یک فرد 80 ساله، سنی که معمولاً نیمی از بیماران مبتلا به آلزایمر در آن تشخیص داده می شوند.
یانهونگ شی، زیست‌شناس سلول‌های بنیادی در موسسه تحقیقاتی بکمن می‌گوید: ما چندین سال را صرف مدل سازی بیماری آلزایمر با استفاده از ارگانوئیدهای مغز کردیم. ما عوامل خطر ژنتیکی مختلف را معرفی کردیم، اما نتوانستیم یک فنوتیپ را ببینیم. و سپس متوجه شدیم که شاید چون سلول‌های بنیادی پرتوان القایی مشتق شده از انسان از نظر فنوتیپی جوان هستند، ممکن است به طور ذاتی مدل‌سازی یک بیماری دژنراتیو مرتبط دشوار باشد. بنابراین، ما فکر کردیم: چگونه می‌توانیم از ارگانوئیدها به شیوه‌ای خلاقانه استفاده کنیم؟
شی در مورد سد خونی مغزی فکر کرد، زیرا بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر اغلب سد خونی مغزی کاملی ندارند. او تصمیم گرفت به جای ایجاد یک سیستم عروقی برای ارگانوئیدهای مغزی خود، آنها را در معرض سرم انسانی قرار دهد تا مایع نشتی را تقلید کند که مغز می‌تواند ببیند آیا سد خونی مغز مانند درون بدن بیمار، آنطور که باید انتخابی عمل نمی کند.
شی مانند تیم پارک، شاهد افزایش تعداد پلاک‌ها، گره‌خوردگی‌ها و نورون‌های نابجا بود. تجزیه و تحلیل بیان ژن، اختلال عملکرد عصبی را تأیید کرد و به افزایش پاسخ ایمنی مشابه آنچه در مغز ملتهب افراد مبتلا به آلزایمر مشاهده شد اشاره کرد.
چه از یک مدل سلولی مشتق شده از مغز انسان استفاده کنند و چه از مغز تحت القای سرم، محققان در مورد کاربردهای بالقوه ارگانوئیدهای مغزی برای غربالگری و کشف دارو هیجان زده هستند.
شی می گوید: هدف نهایی من این است که بتوانم دارو تولید کنم. ابتدا سعی می کنیم پاتوفیزیولوژی را با استفاده از ارگانوئیدها درک کنیم، اما این پایان کار نیست. این تنها شروع کار ما است.
منبع: drugdiscoverynews.com
مترجم: کیانوش کرمی
