تفاوتهای جنسیتی در پاسخ بدن به داروها و مواد بیهوشی موضوعی است که در پژوهشهای پزشکی اغلب نادیده گرفته شده است. یافتههای جدید پژوهشگران نشان میدهد مغز زنان و مردان پس از بیهوشی عمومی با کتامین مسیرهای متفاوتی را برای بازگشت به هوشیاری طی میکنند و این تفاوت ریشه در فعالیت سلولهای ایمنی مغز دارد.
به گزارش سیناپرس، هر ساله در سراسر جهان بیش از سیصد میلیون عمل جراحی انجام میشود. در حالی که برخی از این اعمال با بیحسی موضعی صورت میگیرد و تعدادی از این افراد نیز در طول جراحی هوشیاری خود را از دست میدهند. به همین دلیل پزشکان باید نه تنها از ایجاد بیهوشی اطمینان حاصل کنند، بلکه بیدار شدن بیمار پس از جراحی نیز به همان اندازه اهمیت دارد. پژوهشهای پیشین نشان داده بودند که حیوانات نر و ماده واکنشهای متفاوتی به کتامین بهعنوان ماده بیهوشی عمومی نشان میدهند، اما اساس مولکولی این تفاوت بهطور کامل شناخته نشده بود.
به همین دلیل گروهی از دانشمندان به سرپرستی دکتر ساندرا زیگرت (Sandra Siegert)، عصبشناس مؤسسه علم و فناوری اتریش (Institute of Science and Technology Austria)، دریافتند که تفاوتهای جنسیتی در فرآیند بهبودی از کتامین ناشی از پویایی متمایز نورونها و سلولهای ایمنی به نام میکروگلیا در مغز زنان و مردان است. میکروگلیاها سلولهای ایمنی مقیم مغز هستند که نقش مهمی در حفظ سلامت بافت عصبی، پاکسازی ضایعات و تنظیم اتصالات عصبی ایفا میکنند. یافتههای این تیم مطالعاتی درک عمیقتری از بهبودی پس از بیهوشی با کتامین ارائه داده و بر لزوم مطالعه جنسیت بهعنوان یک متغیر زیستی تأکید میکند.
گفتنی است دکتر زیگرت و همکارانش پیشتر دریافته بودند که کتامین بر میکروگلیاها تأثیر گذاشته و تفاوتهای جنسی کارکرد این سلولها را تحت تأثیر قرار میدهد. بررسی بافت مغزی موشهای تحت درمان با کتامین نشاندهنده فعالیت بالاتر میکروگلیا در مغز موشهای ماده نسبت به نر بود. این مشاهده اولیه انگیزهای برای بررسی دقیقتر سازوکارهای زیربنایی فراهم آورد. پژوهشگران برای دستیابی به تصویر زندهای از رویدادهای درون مغز، از موشهای تراریختهای استفاده کردند که میکروگلیاها و نورونهایشان با نشانگرهای فلورسنت برچسبگذاری شده بودند. آنان بخش کوچکی از جمجمه حیوانات را با پوشش شفاف جایگزین کردند تا پنجرهای به مغز جوندگان ایجاد شود و بتوانند تغییرات سلولی را بهصورت مستقیم مشاهده کنند.
با استفاده از تصویربرداری زنده مشاهده شد که درمان با کتامین باعث میشود میکروگلیاها در مغز موشهای ماده تماسهای بسیار بیشتری با نورونهای اطراف برقرار کنند. این تماسها به تشکیل سیناپسهای جدید میانجامد و انعطافپذیری عصبی را افزایش میدهد. انعطافپذیری عصبی به توانایی مغز برای بازسازی و سازگاری اتصالات عصبی اشاره دارد و نقش مهمی در فرآیندهای یادگیری، حافظه و بهبود پس از آسیب یا مداخلات دارویی ایفا میکند. در مقابل، مغز موشهای نر چنین افزایش چشمگیری در تماسهای میکروگلیا-نورون نشان ندادند.
برای تأیید نقش حیاتی میکروگلیاها، پژوهشگران این سلولها را در موشها حذف کردند. نتیجه آن بود که اثرات بازسازی سیناپسی سرکوب شد. این آزمایش نشان داد میکروگلیاها عنصری ضروری در فرآیند بهبودی وابسته به جنسیت پس از بیهوشی با کتامین هستند. گام بعدی، درک اساس مولکولی این انعطافپذیری مختص مغز موشهای ماده بود. پژوهشگران سلولهای مغزی ماده را تحت توالییابی تکهستهای قرار دادند؛ روشی که امکان بررسی دقیق بیان ژنها را در سطح تکسلولی فراهم میآورد.
در نتیجه، محققان افزایش بیان ژن رمزگذار پروتئین اتصالدهنده FK506 شماره ۵ (Fkbp5) را مشاهده کردند. این پروتئین تنظیمکننده پاسخ به استرس است و به تشخیص هورمون استرس کورتیکوسترون کمک میکند. بررسیهای آزمایشگاهی تأیید کرد که تنها میکروگلیاهای ماده در معرض کتامین افزایش بیان Fkbp5 و سطح پروتئین Fkbp51 را نشان میدهند. این تفاوت مولکولی، یکی از کلیدهای اصلی تفاوت مشاهدهشده میان مغز زنان و مردان به شمار میرود.
برای فهم ارتباط میان کورتیکوسترون و اثرات وابسته به میکروگلیا، پژوهشگران سطح این هورمون را در پلاسمای خون موشها اندازهگیری کردند. نتایج نشان داد درمان با کتامین تنها در حیوانات ماده باعث افزایش سطح کورتیکوسترون شد. این یافته حاکی از آن است که افزایش هورمون استرس در دوره بهبودی از کتامین، تولید Fkbp51 را در میکروگلیاها بالا میبرد و در نتیجه فعالیت میکروگلیایی را افزایش میدهد تا انعطافپذیری عصبی بیشتر شود. بدین ترتیب، زنجیرهای از رویدادهای هورمونی، مولکولی و سلولی شکل میگیرد که مختص مغز ماده است و در مغز نر به همان شدت دیده نمیشود.
این نتایج پیامدهای مهمی برای پزشکی بالینی دارند. بیهوشی عمومی یکی از رایجترین مداخلات پزشکی است و تفاوتهای جنسی در پاسخ به آن میتواند بر سرعت بهبودی، عوارض جانبی و حتی کیفیت زندگی پس از جراحی تأثیر بگذارد. به گفته نویسندگان، این یافتهها اهمیت مطالعه اثرات بیهوشی در هر دو جنس را برجسته میسازد. تا امروز تنها تعداد انگشتشماری مطالعه موردی وجود داشت که نشان میداد زنان پس از بیهوشی با کتامین بیشتر دچار تهوع و بیماری میشوند. شگفتآور است که مردم بهراحتی فرض میکنند مردان و زنان به داروها به یک شکل واکنش نشان میدهند، در حالی که چنین نیست.
در خاتمه، پژوهشگران اعلام کردند با توجه به حجم بالای جراحیهای تحت بیهوشی عمومی در سراسر جهان، توجه به این تفاوتها میتواند به طراحی پروتکلهای دقیقتر و شخصیسازیشدهتر برای بیهوشی و مراقبتهای پس از عمل منجر شده و مطالعات بعدی باید بررسی کنند که آیا یافتههای بهدستآمده در موشها در انسان نیز صادق است و چگونه میتوان از این دانش برای بهبود ایمنی و اثربخشی بیهوشی در زنان و مردان بهره برد.
شرح کامل این پژوهش در آخرین شماره مجله تخصصی (Science Advances) منتشر شده و در اختیار محققین قرار دارد.
مترجم: مریم عالمی