بازنگری رویکرد مهارکننده پروتئین در درمان سرطان

به گزارش سیناپرس همدان، روش جدیدی که محققان را قادر می‌سازد تا مقدار یک مهارکننده پروتئین متاستاتیک خاص (BACH1) را در یک سلول جمع‌آوری یا کاهش دهند، می‌تواند مسیر جدیدی را در تحقیقات سرطان ایجاد کند که اثربخشی مهارکننده‌های پروتئین را برای درمان بیماری‌ها ارزیابی مجدد می‌کند. این تحقیق که توسط تیمی از دانشمندان دانشگاه استونی بروک هدایت می‌شود، شامل تنظیم سطوح BACH1 با استفاده از یک مدار ژنی است که در سلول‌های متاستاتیک سینه انسان قرار می‌گیرد. یافته های آنها در Nature Chemical Biology منتشر شده است.

زیست‌پزشکی بر استفاده از مهارکننده‌های پروتئینی مبتنی بر این فرض است که کاهش سطح یا فعالیت پروتئین محرک بیماری، عموماً هنگام درمان سرطان مفید است. اما به گفته گابور بالازی، وقتی صحبت از انکوژن ها می شود، که پروتئین‌های محرک سرطان را تولید می‌کنند و آنها را از طریق یک رویکرد «فقط حذف» در سلول‌های سرطانی، رایج‌ترین رویکرد، دستکاری می‌کنند، لزوماً بهترین راه برای توسعه درمان‌های ضد سرطان نیست.

او و همکارانش دریافتند که BACH1، که در بسیاری از انواع سرطان متاستاتیک مانند ریه و سینه به شدت بیان می‌شود، می‌تواند هم فعال یا هم بازدارنده تهاجم سلول‌های سرطانی در سلول‌های سرطان پستان سه‌گانه منفی در کشت باشد.

بالازی، سخنان پروفسور هنری لاوفر در مرکز زیست شناسی فیزیکی و کمی لوئیس و بئاتریس لوفر، و استاد مهندسی زیست پزشکی در دانشگاه استونی بروک را این چنین خلاصه می کند: ما یک خط لوله فناوری دو مرحله ای ایجاد کردیم که نوعی “صفحه فرود” ایجاد می کند که در آن BACH1 یا ژن های دیگر را می توان به طور ایمن به هر رده سلولی انسانی وارد کرد، مانند دری که به سمت راه درست باز می شود.

این تیم از راه‌های مختلفی از جمله CRISPR برای دستکاری ژنتیکی سلول‌ها و ایجاد «سکوی فرود» برای تکمیل مرحله اول استفاده کردند. مرحله دوم شامل توسعه مدارهای ژن مصنوعی برای کنترل مقدار پروتئین بود. این مدارها آن‌ها را قادر می‌سازد تا از یک «سوئیچ دیمر» استفاده کنند که میزان یا درصد BACH1 قرار داده شده در سلول‌های سرطانی را کنترل می‌کند.

بالازی توضیح می دهد: این کار را مانند یک کلید چراغ در نظر بگیرید، هرچند که نه تنها در «روشن» و «خاموش»، بلکه با صرف انرژی پایین تری کار می کند. در حالی که اکثر روش های تحقیقاتی شامل BACH1 یا سایر پروتئین های محرک سرطان، کلید چراغ را روشن (فعال) یا خاموش می کنند (ممانعت می کنند)، ما یک دیمر دقیق داریم که می‌توانیم مقدار فعال‌کننده متاستاتیک را از طریق سکوی فرود به درصدهای متوسط تنظیم کنیم.

چیزی که محققان را در آزمایش BACH1 در مدل تهاجم سلول سرطانی شگفت زده کرد این است که کاهش سطح پروتئین همیشه فرآیندهای متاستاتیک را مهار نمی کند و افزایش آن همیشه تهاجم به سلول های سرطانی را افزایش نمی دهد.

آنها می نویسند: به طور غیرمنتظره ای، سلول های متاستاتیک سینه انسان MDA-MB-231 مهندسی شده، بدون توجه به BACH1 بومی، بیشتر، کمتر و سپس تهاجمی تر می شوند. تغییر بیان BACH1 در سلول های مهاجم، و بیان اهداف رونویسی BACH1، فنوتیپ غیر یکنواخت و اثرات تنظیمی BACH1 را تایید می کند. بنابراین، مهار شیمیایی BACH1 می تواند اثرات ناخواسته ای بر تهاجم داشته باشد.

آنها همچنین دریافتند که بیان بخشی از BACH1 در یک سطح متوسط، در موقعیت میانی دیمر، در واقع از روند تهاجم سرطان جلوگیری می کند، گویی نور با فشار دادن دکمه دیمر به سمت بالا، کمتر می شود.

بالازی می‌گوید: یافته‌های ما در مورد متاستاز و پروتئین‌هایی که به نظر می‌رسد روند سرطان را پیش می‌برند، یک داستان احتیاطی ارائه می‌دهند، یعنی باید نگاه دقیق‌تری به این پروتئین‌ها و ژن‌ها و نقش دقیق آن‌ها در سرطان بیندازیم. در برخی موارد ممکن است برای درمان سرطان نیاز به مهار آنها داشته باشیم، و در برخی موارد، بسته به سطح اولیه آنها، باید آنها را افزایش دهیم، یا حتی هر دو، با این حال برای کمک به تعیین هر چیز قطعی به تحقیقات بیشتری نیاز داریم.

آزمایش آنها نشان داد که با استفاده از تجزیه کننده BACH1، بسته به سطح اصلی BACH1، می تواند تهاجمی سلول های سرطان سینه را کاهش داده یا به طور ناخواسته افزایش دهد. نویسندگان می گویند چنین نتایجی اهمیت مشخص کردن اثرات بیماری ژن ها را با تنظیم سطح پروتئین برجسته می کند.

منبع: Nature Chemical Biology

مترجم: کیانوش کرمی