درمانی مبتنی بر siRNA برای بیماری های ریه

به گزارش سیناپرس همدلن، دانشمندان در دانشکده پزشکی UMass Chan فناوری ارائه کرده اند که ژن درمانی را مستقیماً به بافت ریه از طریق تزریق داخل بینی ارائه می دهد، پیشرفتی که به طور بالقوه می تواند کلاس جدیدی از درمان ها را برای بیماری های ریوی ایجاد کند.

این مطالعه که در مجله Proceedings of the National Academy of Sciences منتشر شده است، توسط یک تیم چند رشته ای متشکل از زیست شناسان RNA، زیست شناسان شیمیایی، ایمونولوژیست ها و ویروس شناسان، تحویل مولکول های siRNA را به صورت محلی به بافت ریه توصیف می کند. این اولین نمایشی است که نشان می‌دهد مولکول‌های مولتی‌مری siRNA را می‌توان پس از تزریق داخل بینی به ریه برد و به خاموشی ژنتیکی ایمن و قوی رسید. مهمتر از آن این که، فناوری این پلت فرم برای سایر بیماری های ریوی مانند فیبروز ریوی و ویروس های تنفسی سازگار است.

ویگنش ان. هاریهاران، یکی از نویسندگان این مطالعه و دانشیار پسا دکترا در آزمایشگاه دکتر آناستازیا خوورووا، کرسی خانواده Remondi در تحقیقات زیست پزشکی و استاد درمان بوسیله RNA گفت: دستیابی به خاموش سازی ژن قوی در این سطح که به خوبی قابل مشاهده است، قبلاً به دست نیامده است. ما نشان داده‌ایم که خاموش کردن ژن به طور کافی برای اثبات اثر ضد ویروسی می‌تواند با siRNA انجام شود و فکر می‌کنیم این روند راهی برای استفاده درمانی از خاموش کردن RNA در ریه‌ها است. این به طور بالقوه کلاس جدیدی از درمان‌ها را برای درمان بیماری‌های ریوی ایجاد می‌کند.

دکتر هاریهاران و همکارانش با استفاده از داربست شیمیایی جدید، مولکول های siRNA دو ظرفیتی تثبیت شده را با موفقیت به مدل های حیوانی تحویل دادند که SARS-CoV-2 را مسدود کرده و از عفونت جلوگیری می کرد.

هاریهاران گفت: ریه اندام سختی برای رسیدن به مولکول های RNA است زیرا به سموم و ذرات بالقوه ای که می توانند باعث واکنش های ایمنی شوند بسیار حساس است.

RNA تداخلی کوچک (siRNA) یک کلاس از مولکول‌های RNA کوتاه و غیرکدکننده است که طول آن تنها 20 تا 24 جفت باز است که در سلول‌ها یافت می‌شود و می‌توان آنها را به صورت مصنوعی تولید کرد. آنها بخشی از سیستم تداخل RNA (RNAi) هستند که برای اولین بار توسط کریگ ملو برنده جایزه نوبل در سال 2006 در دانشکده پزشکی UMass Chan شناسایی شد.

مولکول‌های siRNA با اتصال به RNA پیام‌رسان (mRNA) پس از رونویسی از ژنوم، در بیان ژن‌ها دخالت می‌کنند. هنگامی که به هدف خود متصل می شود، siRNA پروتئین های سلولی را جذب می کند که mRNA را برش می دهد و سپس به طور طبیعی توسط سلول، قبل از اینکه بتواند پروتئین مربوطه را تولید کند، تجزیه می شود. این امر مانع از ساخت پروتئین توسط سلول از آن توالی ژنتیکی خاص می شود.

جاناتان کی واتس، دکترای تخصصی، استاد درمان RNA و یکی از نویسندگان این مطالعه گفت: اگر سلول را به عنوان یک بلوک متن بزرگ در یک برنامه پردازش کلمه در نظر بگیرید، siRNA مانند یک تابع جستجو و یافتن است. با استفاده از ترکیب مناسب حروف، می توانید هر کلمه ای را در متن پیدا کنید، یا در این قیاس، هر توالی ژنتیکی را پیدا کنید. با استفاده از siRNA می‌توانیم فرآیند تولید پروتئین را با حذف توالی‌های mRNA بیماری‌زا قبل از تبدیل شدن به پروتئین، مسدود کنیم و به ما این امکان را می‌دهد تا بیماری را درمان کنیم.

در مدل موش SARS-CoV-2، دکتر واتس و همکارانش توانستند یک siRNA را تحویل دهند که به mRNA ویروسی درون سلول‌ها متصل شده و آن را تجزیه می‌کند. توالی مورد هدف محققان در همه گونه های شناخته شده SARS-Cov-2 از جمله دلتا و اومیکرون یافت شد و تیم را به این باور رساند که عملکرد آن برای بقای ویروس بسیار مهم است. تحویل این siRNA اصلاح شده شیمیایی به مدل‌های حیوانی، ترجمه پروتئین را 60 تا 80 درصد کاهش داد، سطحی که به اندازه کافی برای جلوگیری از عفونت قوی است.

واتس گفت: بهینه‌سازی داربست شیمیایی کلید کاربرد بالینی درمان‌های siRNA در بافت ریه است. مکانیسم‌های انتقال دیگری مانند RNA‌های محصور شده با لیپید وجود دارد که برای بافت‌هایی مانند کبد به خوبی کار می‌کنند، اما سازگاری با این روش برای ریه آسان نیست.

با ساخت مولکول siRNA با نوکلئوتیدهای اصلاح شده شیمیایی، واتس و همکارانش می توانند از siRNA در برابر تخریب سریع توسط سلول ها محافظت کنند. این باعث می شود که siRNA برای مدت طولانی تری در ریه باقی بماند و آن را قادر می سازد تا از سد پاسخ ایمنی عبور کند.

گام بعدی این است که محققان این رویکرد شیمیایی جدید را برای انتقال siRNA به ریه برای سایر بیماری‌های ریوی از جمله فیبروز ریوی و آسم به کار گیرند.

منبع: ژورنال Proceedings of the National Academy of Sciences

مترجم: کیانوش کرمی