چرا اوزمپیک برای همه اثر نمیکند؟ پاسخ در ژنها و مسیرهای زیستی پنهان است؛ کشفی که میتواند ناکارآمدی دارو را توضیح دهد.
به گزارش سیناپرس، میلیونها نفر به امید کنترل دیابت یا کاهش وزن به سراغ اوزمپیک میروند، اما پژوهشها نشان میدهد بخشی از افراد هرگز پاسخ مطلوب به این داروها نخواهند داد. رمز این تفاوت در جایی پنهان شده که کمتر کسی تصورش را میکند؛ جایی میان ژنها، هورمونها و مسیری زیستی که هنوز بهطور کامل شناخته نشده است. دانشمندان حالا سرنخهایی تازه یافتهاند که میتواند نگاه ما را به این دارو دگرگون کند؛ سرنخهایی که نه تنها دلیل ناکارآمدی اوزمپیک برای برخی افراد را توضیح میدهد، بلکه داستان شگفتانگیزی درباره منشأ این دارو نیز فاش میکند.
دیابت یکی از مهمترین چالشهای بهداشت جهانی در دهههای اخیر است. براساس آمار سازمان جهانی بهداشت، در سال ۲۰۲۲ حدود ۱۴ درصد از بزرگسالان بالای ۱۸ سال با دیابت زندگی میکردند؛ درحالیکه این رقم در سال ۱۹۹۰ تنها حدود ۷ درصد بود. نگرانکنندهتر اینکه در همان سال ۵۹ درصد از افراد بالای ۳۰ سال مبتلا به دیابت هیچ دارویی برای کنترل بیماری مصرف نمیکردند. کمترین میزان دسترسی به درمان در کشورهای با درآمد کم و متوسط مشاهده شده است.
پیامدهای مرگومیر نیز قابلتوجهاند. در سال ۲۰۲۱، دیابت مستقیما باعث ۱.۶ میلیون مرگ شد و ۴۷ درصد از این مرگها پیش از ۷۰ سالگی رخ داد. علاوه بر این، ۵۳۰ هزار مرگ ناشی از بیماری کلیوی به دیابت نسبت داده شد و قند خون بالا حدود ۱۱ درصد از کل مرگهای ناشی از بیماریهای قلبیعروقی را رقم زد.
از این رو، پژوهش درباره سازوکارهای این بیماری و توسعه داروهای نوین برای کنترل آن بیش از هر زمان دیگری اهمیت یافته است. یکی از تازهترین پژوهشها در زمینه این بیماری یک پژوهش بین المللی است که توضیح میدهد:
آگونیستهای گیرنده GLP‑۱ که نوعی داروی ضددیابت محسوب میشوند، اکنون توسط بیش از یکچهارم افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ استفاده میشوند و با رواج برندهایی مانند اوزمپیک و ویگووی برای کاهش وزن، محبوبیت آنها همچنان رو به افزایش است. با این حال، پژوهش تازه دانشکده پزشکی استنفورد نشان میدهد این داروها ممکن است برای همه به یک اندازه کارآمد نباشند. این مطالعه به تفاوتهای ژنتیکی در حدود ۱۰ درصد جمعیت اشاره میکند که میتواند به صورت پنهان توانایی این داروها در کنترل قند خون را محدود کند.
پژوهشگران پدیدهای به نام مقاومت به GLP‑۱ را شناسایی کردند؛ حالتی که در آن بدن سطوح بالاتری از هورمون GLP‑۱ (Glucagon‑Like Peptide‑۱ | پپتید شبهگلوکاگون ۱) تولید میکند؛ اما پاسخ مناسبی به آن نمیدهد. این یافته غیرمنتظره است؛ زیرا GLP‑۱ به طور معمول به کاهش قند خون، کند کردن هضم، و کاهش اشتها کمک میکند. نتایج نشان میدهد که صرف داشتن میزان بیشتری از این هورمون کافی نیست؛ آنچه اهمیت دارد این است که بدن آن را چگونه پردازش و به آن چگونه پاسخ میدهد.
این پژوهش که در نشریه Genome Medicine منتشر شده بر پایه یک دهه تحقیق جهانی شکل گرفته است که شامل آزمایشهای انسانی، مدلهای موش و دادههای آزمایشهای بالینی میشود.
آنا گلوین، استاد اطفال و ژنتیک در استنفورد و یکی از نویسندگان ارشد این پژوهش، میگوید: «در برخی از کارآزماییها مشاهده کردیم افرادی که این واریانتهای ژنتیکی را داشتند، پس از شش ماه درمان قادر نبودند سطح گلوکز خون خود را بهطور موثر کاهش دهند». او توضیح میدهد بیمارانی که به این داروها پاسخ نمیدهند معمولا به درمانهای دیگری منتقل میشوند و شناسایی افرادی که احتمال پاسخدهی در آنها بیشتر است میتواند به هدایت بهتر تصمیمگیری درمانی و پیشبرد پزشکی دقیق کمک کند.
اومَپاتیسیوام میگوید: «وقتی بیماران مبتلا به دیابت را در کلینیک درمان میکنم، تفاوت بسیار زیادی در میزان پاسخدهی افراد به داروهای مبتنی بر GLP‑۱ میبینم و پیشبینی بالینی این پاسخ بسیار دشوار است». او ادامه میدهد: «این پژوهش نخستین گام در استفاده از ساختار ژنتیکی هر فرد برای بهبود روند تصمیمگیری درمانی است».
این کار نخستین بررسی دقیق درباره مقاومت به GLP‑۱ را ارائه میدهد، هرچند علت اصلی این مقاومت همچنان ناشناخته است.
گلوین میگوید: «این همان پرسش میلیوندلاری است. ما فهرست بزرگی از همه مسیرهایی را که فکر میکردیم میتوانند منجر به مقاومت به GLP‑۱ شوند بررسی کردهایم؛ اما با وجود تمام تلاشها هنوز نتوانستهایم دقیقا مشخص کنیم علت این مقاومت چیست».
مقاومت غیرمنتظره
پژوهشگران بر دو واریانت ژنتیکی تمرکز کردند که آنزیمی به نام PAM را مختل میکنند؛ آنزیمی که چندین هورمون، از جمله GLP‑۱ را فعال میسازد.
گلوین میگوید: «PAM یک آنزیم واقعا شگفتانگیز است، زیرا تنها آنزیمی است که قادر است فرآیند شیمیایی به نام آمیداسیون را انجام دهد؛ فرآیندی که نیمهعمر یا قدرت اثر پپتیدهای فعال زیستی را افزایش میدهد. به همین علت اگر این آنزیم دچار مشکل باشد، انتظار میرود جنبههای مختلفی از زیستشناسی بدن درست عمل نکند».
این واریانتها پیشتر شناخته شدهاند که در افراد مبتلا به دیابت شایعترند و میتوانند ترشح انسولین را مختل کنند. برای ارزیابی اثر آنها بر GLP‑۱، پژوهشگران بزرگسالانی را بررسی کردند که دارای واریانت مشخص p.S۵۳۹W بودند و آنها را با افرادی فاقد این واریانت مقایسه کردند.
شرکتکنندگان محلولی شیرین نوشیدند و سپس به مدت چهار ساعت، هر پنج دقیقه نمونه خون از آنها گرفته شد. تیم پژوهشی ابتدا انتظار داشت افرادی که این واریانت را دارند سطوح پایینتری از GLP‑۱ نشان دهند.
گلوین میگوید: «اما چیزی که واقعا دیدیم این بود که این افراد سطوح بالاتری از GLP‑۱ داشتند؛ دقیقا برخلاف آنچه پیشبینی میکردیم».
بهرغم این سطوح بالاتر، هیچ بهبودی در کنترل قند خون مشاهده نشد.
او توضیح میدهد: «با اینکه افراد دارای واریانت PAM سطوح گردش خون بالاتری از GLP‑۱ داشتند، هیچ شواهدی از فعالیت زیستی بیشتر دیده نشد. آنها قند خون خود را سریعتر کاهش نمیدادند. برای ایجاد همان اثر زیستی، نیاز به مقدار بیشتری از GLP‑۱ بود؛ یعنی آنها نسبت به GLP‑۱ مقاوم بودند».
این یافتهها آنقدر غیرمنتظره بود که تیم گلوین چندین سال را صرف تایید نتایج کرد. او میگوید: «ما نمیتوانستیم این مسئله را درک کنیم، به همین علت از روشهای مختلفی استفاده کردیم تا ببینیم آیا این مشاهده واقعا قابل اعتماد است یا خیر».
برای بررسی بیشتر، پژوهشگران با دانشمندانی در زوریخ همکاری کردند که موشهای فاقد ژن PAM را مطالعه میکردند.
این حیوانات همان الگوی مشاهده شده در انسان را نشان دادند: سطوح بالای هورمون GLP‑۱ (پپتید شبهگلوکاگون ۱). اما علیرغم این افزایش، توانایی لازم برای تنظیم مناسب قند خون را نداشتند. این الگو با پدیده «مقاومت به GLP‑۱» کاملا سازگار بود.
GLP‑۱ و داروهایی که عملکرد آن را تقلید میکنند، معمولا حرکت غذا در معده را کند میسازند؛ فرآیندی که تخلیه معده (gastric emptying) نام دارد و به کنترل قند خون و کاهش وزن کمک میکند. با این حال، موشهای فاقد ژن PAM تخلیه معده سریعتری داشتند و درمان آنها با آگونیست گیرنده GLP‑۱ نیز نتوانست این مشکل را برطرف کند.
پژوهشگران همچنین مشاهده کردند که پاسخ بافتهای پانکراس و روده به GLP‑۱ کاهش یافته است، با وجود اینکه تعداد گیرندههای GLP‑۱ در این بافتها هیچ تغییری نکرده بود.
در همکاری با گروهی از پژوهشگران در کپنهاگ، تیم نشان داد که نقص در آنزیم PAM بر اتصال GLP‑۱ به گیرندهاش اثر نمیگذارد و همچنین اختلالی در سیگنالدهی اولیه گیرنده ایجاد نمیکند. این یافته نشان میدهد که منشأ مقاومت به GLP‑۱ احتمالا در مراحل بعدی مسیر زیستی قرار دارد.
نتایج ممکن است متفاوت باشد
برای ارزیابی اینکه آیا این مقاومت بر نتایج درمان تاثیر میگذارد، پژوهشگران دادههای چندین کارآزمایی بالینی روی افراد مبتلا به دیابت را تجزیه و تحلیل کردند. یک متاآنالیز (فرا-تحلیل) از سه مطالعه شامل ۱،۱۱۹ شرکتکننده نشان داد افرادی که دارای واریانتهای PAM بودند، پاسخ ضعیفتری به آگونیستهای گیرنده GLP-۱ (پپتید شبهگلوکاگون ۱) داشتند و احتمال کاهش سطح HbA۱c (هموگلوبینایوانسی) — که معیاری برای سنجش قند خون در درازمدت است — در آنها کمتر بود.
پس از شش ماه، حدود ۲۵ درصد از شرکتکنندگان بدون واریانت به سطح هدف HbA۱c رسیدند، در حالی که این میزان برای افراد دارای واریانت p.S۵۳۹W حدود ۱۱.۵ درصد و برای افراد دارای واریانت p.D۵۶۳G حدود ۱۸.۵ درصد بود.
این واریانتهای ژنتیکی بر نحوه پاسخ بیماران به سایر داروهای رایج دیابت مانند سولفونیلاورهها، متفورمین و مهارکنندههای DPP-۴ (دیپپتیدیل پپتیداز ۴) تاثیری نداشتند. گلوین میگوید: «آنچه واقعا خیرهکننده بود این است که ما هیچ اثری از داشتن یا نداشتن واریانت بر پاسخ به سایر انواع داروهای دیابت مشاهده نکردیم. ما میتوانیم به وضوح ببینیم که این موضوع مخصوص داروهایی است که از طریق فارماکولوژی گیرنده GLP-۱ عمل میکنند».
دو کارآزمایی دیگر با حمایت مالی صنعت، که به علت تفاوت در طراحی مطالعه در متاآنالیز گنجانده نشدند، پاسخهای مشابهی را بین افراد دارای واریانت و بدون آن گزارش کردند. این مطالعات از داروهای GLP-۱ با اثر طولانیتر استفاده کرده بودند که به گفته گلوین ممکن است به غلبه بر برخی جنبههای این مقاومت کمک کند.
یک معمای پیچیده
گروه گلوین تقریبا یک دهه پیش مقاومت به GLP-۱ را شناسایی کردند، پیش از آنکه این داروها به طور گسترده برای کاهش وزن استفاده شوند. تنها دو آزمایش دادههای وزنی را شامل میشدند و تفاوت مشخصی بین گروهها نشان ندادند، اگرچه شواهد محدود باقی مانده است.
دادههای بزرگ آزمایشهای بالینی ممکن است سرنخهای بیشتری درباره اثر ژنتیک بر پاسخ به درمانهای GLP-۱ از جمله کاهش وزن ارائه دهند. گلوین میگوید: «شرکتهای دارویی معمولا دادههای ژنتیکی شرکتکنندگان خود را جمعآوری میکنند. برای داروهای جدید GLP-۱، مفید خواهد بود که ببینیم آیا واریانتهای ژنتیکی مانند واریانتهای PAM توضیحدهنده پاسخ ضعیف به دارو هستند یا خیر».
پایه زیستی مقاومت به GLP-۱ هنوز ناشناخته و احتمالا پیچیده است. گلوین آن را با مقاومت به انسولین مقایسه میکند که با وجود دههها تحقیق تنها تا حدی درک شده است، اگرچه درمانهایی برای آن توسعه یافته است.
او میگوید: «یک رده کامل از داروها وجود دارد که حساسیت به انسولین را افزایش میدهند؛ بنابراین شاید بتوانیم داروهایی توسعه دهیم که افراد را نسبت به GLP‑۱ حساستر کنند یا شکلهای داروییِ دیگری از GLP‑۱ ــ مانند انواع با اثر طولانیتر ــ بیابیم که بتوانند مقاومت به GLP‑۱ را دور بزنند».
داستان اوزمپیک: از تحقیق درباره زخم معده تا داروی مشهور لاغری
اما فراتر از دیابت، داستان داروی مشهور «اوزمپیک» از کجا شروع شد؟ دکتر اندرو افلک، عضو هیئتمدیره Northern Hearts در سایت این سازمان غیرانتفاعی که ماموریت ارائه منابع آموزشی به عموم مردم و اجرای برنامههایی برای ارتقای سلامت قلب را بریا خود تعریف کرده این داستان را اینگونه روایت میکند:
از آنجا که اوزمپیک (Ozempic) یک نام تجاری است، در ادامه از نام عمومی آن یعنی سماگلوتاید (Semaglutide) استفاده خواهیم کرد.
منشأ سماگلوتاید به پژوهشهایی در دانمارک در سال ۱۹۸۸ بازمیگردد؛ پژوهشهایی که در ابتدا بر بررسی بیماری زخم معده تمرکز داشتند. پژوهشگران در جستوجوی یک پپتید بودند — مولکولی کوچک و ساختهشده از اسیدآمینهها که رفتار و عملکردی شبیه هورمونها دارد و میتواند به عنوان دارو برای شرایط خاص بهکار رود — تا ببینند این پپتید چگونه به گیرندهای مشخص در معده متصل میشود و چه تاثیری بر زخم معده دارد.
پپتیدی که آنها بررسی میکردند پپتید شبهگلوکاگون‑۱ (GLP‑۱) نام داشت. تا سال ۱۹۹۸ پژوهشگران دریافتند که همان ترکیبی که برای درمان زخم معده در حال بررسی بود، در کنترل قند خون نیز تاثیر قابلتوجهی دارد. این کشف زمینهساز آغاز کارآزماییهای بالینی در سال ۲۰۰۸ شد که نسخه اصلاحشدهای از این پپتید، به نام سماگلوتاید (Semaglutide)، را به عنوان دارویی با مصرف هفتهای یکبار در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ (غیروابسته به انسولین) مورد مطالعه قرار دادند.
یک کارآزمایی بالینی دیگر در سالهای ۲۰۱۶ و ۲۰۱۷ اثربخشی سماگلوتاید را برای درمان دیابت نوع ۲ تایید کرد و در سال ۲۰۱۷ با نام تجاری اوزمپیک (Ozempic) برای مصرف بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ عرضه شد.
در جریان همان پژوهشها، پژوهشگران متوجه شدند که بیماران در هنگام مصرف سماگلوتاید، علاوه بر کنترل بهتر قند خون، کاهش اشتها و کاهش وزن را نیز تجربه میکنند.
به نقل از آنا، بررسیهای بیشتر نشان داد که گیرندههایی که سماگلوتاید بر آنها اثر میگذارد، تنها در لوزالمعده وجود ندارند بلکه در روده کوچک، معده و مغز نیز فعالاند. در روده کوچک، سماگلوتاید به تنظیم ترشح انسولین از لوزالمعده کمک میکند. در معده، تخلیه معده را کند میکند و در نتیجه، سیگنالی به مغز میفرستد که وضعیت سیری را القا میکند و باعث کاهش میزان غذا خوردن میشود. در مغز نیز اثر مستقیمی دارد که حس گرسنگی را کاهش میدهد و به طور مستقیم اشتها را پایین میآورد.
بر همین اساس، سماگلوتاید و نسخههای مشابه آن از سال ۲۰۲۱ برای درمان چاقی و کاهش وزن نیز مورد استفاده قرار گرفتند.