یک تیم تحقیقاتی بینالمللی به مدیریت دانشمندان مرکز تحقیقات التهاب ویآیبی – دانشگاه گنت، پلتفرمی جدید توسعه دادهاند که میتواند نحوه آزمایش و رساندن داروهای آنتیبادی به بیماران را متحول کند. در این مطالعه، مشکلات موجود در روشهای معمول آزمایش داروهای آنتیبادی بررسی و یک مدل جدید معرفی شده که پیشبینی اثرات این داروها در انسان را با دقت بسیار بیشتری ممکن میسازد.
به گزارش خبرگزاری سیناپرس، داروهای مبتنی بر آنتیبادی امروزه بهطور گسترده برای درمان سرطان، بیماریهای خودایمنی و عفونتها استفاده میشوند. بسیاری از این داروها در مراحل اولیه آزمایش بسیار امیدوارکننده به نظر میرسند، اما تعداد زیادی از آنها در کارآزماییهای بالینی شکست خورده یا عوارض جانبی غیرمنتظرهای نشان میدهند. این مسئله باعث کند شدن روند توسعه دارو، افزایش شدید هزینهها و گاهی به خطر افتادن جان بیماران میشود.
پروفسور بارت لامبرشت (Prof. Bart Lambrecht) ، سرپرست این تیم تحقیقاتی درباره موضوع فوق میگوید: این پلتفرم جدید به ما اجازه میدهد عملکرد آنتیبادیها را در شرایطی بسیار نزدیکتر به آنچه در بدن بیماران رخ میدهد بررسی کنیم. دستیابی به این توانمندی یعنی ما میتوانیم خیلی زودتر در فرآیند توسعه دارو، تصمیمهای بهتر و مطمئنتری بگیریم.
چرا آزمایشهای اولیه آنتیبادی گاهی گمراهکنندهاند؟
به طور معمول، قبل از آزمایش داروهای جدید روی انسان، آنها ابتدا در آزمایشگاه و در سیستمهای کشت سلولی، روی موشهای آزمایشگاهی و گاهی نخستیهای غیرانسان مانند میمونها بررسی میشوند تا اثرات و سمیت احتمالیشان تخمین زده شود. این روشها سالها مورد استفاده قرار داشته اما تحقیقات جدید نشان میدهد که این آزمایشها همیشه نشاندهنده عملکرد واقعی سیستم ایمنی انسان، بهویژه برای داروهای آنتیبادی نیستند.
به گفته محققان، آنتیبادیها، بهخصوص نوع ایمونوگلوبولین جی (Immunoglobulin G) که الگوی تمام آنتیبادیهای درمانی تأییدشده است، فقط به هدف خود متصل نمیشوند. بخش انتهایی آنها که دامنه افسی نام دارد، دستورهایی به سیستم ایمنی میفرستد. این دستورها توسط گیرندههای افسی گاما روی سلولهای ایمنی خوانده شده و تعیین میکنند که سلولهای ایمنی، سلولهای آلوده یا سرطانی را نابود ، مواد مضر را حذف یا التهاب را کاهش دهند.
مشکل اصلی اینجاست که این گیرندههای افسی گاما بین گونههای مختلف (انسان و موش و میمون) تفاوتهای بسیار زیادی دارند، به همین دلیل یک آنتیبادی ممکن است در یک سیستم آزمایشگاهی واکنش ایمنی کاملا متفاوتی نسبت به بدن انسان ایجاد کند.
این مطالعه همچنین نشان میدهد که سیستم ایمنی انسان به داروهای آنتیبادی به شیوههایی واکنش نشان میدهد که اغلب در آزمایشهای اولیه دیده نمیشود و این موضوع پیامدهای جدی در پی دارد. در انسان چندین نوع سلول ایمنی به شدت به آنتیبادیها پاسخ میدهند، در حالی که در مدلهای آزمایشگاهی این پاسخها اغلب بسیار ضعیف یا کاملا غیر فعال است. مهمتر از همه، پلاکتهای انسانی (سلولهای مسئول لخته شدن خون) میتوانند مستقیما توسط برخی آنتیبادیها فعال شوند. این مکانیسم در موش وجود ندارد؛ بنابراین خطر لخته شدن خون ممکن است در مراحل اولیه آزمایش کاملا پنهان بماند. برخی سلولهای ایمنی دیگر هم بسته به مدل مورد استفاده، واکنش کاملا متضادی نشان میدهند.
به خاطر همین تفاوتها، داروهای آنتیبادی گاهی در مراحل اولیه ایمن و موثر به نظر میرسند، اما در بدن بیماران رفتار کاملا متفاوتی دارند. یک نمونه معروف، توسعه آنتیبادیهای ضد-CD40L است که پس از نتایج امیدوارکننده اولیه به کارآزمایی بالینی رسیدند، اما بعدا باعث لختههای خونی شدید و حتی مرگ بیماران شدند. این خطرات زودتر شناسایی نشدند چون تعاملات ایمنی خاص انسان در مطالعات پیشبالینی معمولی قابل مشاهده نبودند.
برای حل این مشکل، پژوهشگران ابتدا نقشه دقیقی تهیه کردند که نشان میدهد گیرندههای افسی گاما روی کدام سلولهای ایمنی در انسان و در سیستمهای آزمایشی رایج توزیع شدهاند. سپس با استفاده از این اطلاعات، یک مدل موشی جدید ساختند که بسیار نزدیک به نحوه برخورد سیستم ایمنی انسان با آنتیبادیها عمل میکند. این مدل تضمین میکند که آنتیبادیها با سلولهای ایمنی به شیوهای تعامل داشته باشند که تقریبا همانند زیستشناسی ایمنی انسان است، حتی وقتی التهاب رخ میدهد و بیان گیرندهها تغییر میکند.
این پلتفرم علاوه بر اهمیت علمی، مزایای اقتصادی بزرگی برای شرکتهای دارویی و زیستفناوری دارد. پیشبینی بهتر در مراحل اولیه میتواند شکستهای پرهزینه در مراحل پایانی را کم کرده، زمان توسعه را کوتاهتر کند و هزینه کلی پژوهش را کاهش دهد.
شرح کامل این مطالعات در آخرین شماره مجله تخصصی ساینس ایمونولوژی (Science Immunology) منتشر شده و در اختیار پژوهشگران قرار دارد.
مترجم: احسان محمدحسینی