تقویت سلول های ایمنی مصنوعی برای مبارزه با سرطان

به گزارش سیناپرس همدان، در میان ایمونوتراپی های موجود، استفاده از سلول های CAR T در برابر برخی سرطان های خون بسیار موثر هستند، اما این تاثیر فقط در نیمی از بیماران حاصل می شود. دلیل اصلی این امر، اختلال عملکرد زودرس این سلول های ایمنی است که به طور مصنوعی در شرایط آزمایشگاهی اصلاح شده اند.

تیمی از دانشگاه‌های ژنو (UNIGE)، لوزان (UNIL)، بیمارستان‌های دانشگاه ژنو (HUG) و بیمارستان دانشگاه Vaud (CHUV)، که همگی بخشی از مرکز سرطان سوئیس Léman (SCCL) هستند، کشف کرده اند که چگونه می توان عملکرد سلول های CAR T را طولانی کرد. این تیم با مهار یک مکانیسم متابولیک بسیار خاص، موفق به ایجاد سلول‌های CAR T با حافظه ایمنی تقویت‌شده شده است که قادر به مبارزه با سلول‌های تومور برای مدت طولانی‌تری است. این نتایج بسیار امیدوارکننده در مجله Nature منتشر شده است.

ایمونوتراپی با سلول های CAR T شامل گرفتن سلول های ایمنی، معمولاً لنفوسیت های T، از فردی که از سرطان رنج می برد، اصلاح آنها در آزمایشگاه برای افزایش توانایی آنها در تشخیص و مبارزه با سلول های تومور و سپس تجویز مجدد آنها به بیمار است. با این حال، مانند سایر انواع ایمونوتراپی، بسیاری از بیماران به درمان پاسخ نمی دهند یا شریطشان عود می کند.

ماتیاس ونس، محققی که این تحقیق را در آزمایشگاه Pr Denis Migliorini، گروه پزشکی در دانشکده پزشکی UNIGE و گروه انکولوژی در HUG هماهنگ کرده است، توضیح می‌دهد: سلول‌های CAR T باید به طور انبوه تکثیر شوند تا بتوان آنها را تجویز کرد. اما تاریخچه بیماری بیمار، در ترکیب با فرآیند تکثیر، سلول‌ها را خسته می‌کند: آنها به حالت تمایز نهایی می‌رسند که پایان چرخه زندگی‌شان را تسریع می‌کند بدون اینکه فرصتی برای آنها باقی بماند تا روی بیماری عمل کنند.

در غیاب اکسیژن، سلول های سرطانی به مکانیسم بقای بسیار خاصی متوسل می شوند: آنها اسید آمینه گلوتامین را به عنوان منبع جایگزین انرژی از طریق یک واکنش شیمیایی به نام “کربوکسیلاسیون کاهشی” متابولیزه می کنند.

آلیسون جاکارد، دانشجوی دکترا در آزمایشگاه پروفسور پینگ-چیه هو در بخش سرطان شناسی UNIL-CHUV و اولین نویسنده این مطالعه توضیح می دهد: سلول‌های ایمنی و سلول‌های سرطانی متابولیسم تقریباً مشابهی دارند، که آنها را قادر می‌سازد بسیار سریع تکثیر شوند. ما واقعاً در اینجا کشف کرده‌ایم که سلول‌های T نیز از این مکانیسم استفاده می‌کنند.

برای بررسی نقش کربوکسیلاسیون کاهشی، دانشمندان این مکانیسم را در سلول‌های CAR T در مدل‌های موش مبتلا به لوسمی و مالتیپل میلوم، دو سرطان خون، مهار کردند. ونس خلاصه می‌کند: سلول‌های CAR T اصلاح‌شده ما به طور طبیعی تکثیر شدند و ظرفیت خود را برای حمله از دست ندادند، که نشان می‌دهد کربوکسیلاسیون کاهشی برای آنها ضروری نیست.

علاوه بر این، موش هایی که به این روش درمان شدند، عملاً سرطان آن ها درمان شد، و این نتیجه ای فراتر از انتظارات تیم تحقیقاتی بود. بدون کربوکسیلاسیون کاهشی، سلول‌ها دیگر آنقدر متمایز نمی‌شوند و عملکرد ضد تومور خود را برای مدت طولانی‌تری حفظ می‌کنند. و حتی، و این نقطه عطف کشف ما است، آنها تمایل دارند به لنفوسیت های T حافظه تبدیل شوند، نوعی سلول ایمنی که مشخصات عناصر توموری را که باید مورد حمله قرار گیرند، به خاطر می سپرند.

لنفوسیت های T حافظه نقش کلیدی در پاسخ ایمنی ثانویه دارند. آن‌ها مشخصات پاتوژن‌هایی را که قبلاً با آن‌ها مواجه شده‌اند، حفظ می‌کنند و می‌توانند پس از ظهور مجدد آن دوباره فعال شوند، مانند روبه رو شدن با ویروس، اما همچنین در مورد پاتوژن‌های تومور سرطانی نیز صدق می کند، محافظت ایمنی بسیار طولانی‌تری را ارائه می‌کنند. این اصل در مورد سلول‌های CAR T نیز به همین شکل است: هرچه تعداد سلول‌های حافظه بیشتر باشد، پاسخ ضد تومور مؤثرتر و نتیجه بالینی بهتری خواهد داشت. بنابراین، وضعیت تمایز سلول های CAR T یک عامل کلیدی در موفقیت درمان است.

DNA موجود در هر یک از سلول‌های اگر باز شود، حدود دو متر طول دارد. برای قرار گرفتن در هسته سلول، در اطراف آن پروتئین هایی به نام هیستون DNA را متراکم می کند. برای اینکه رونویسی ژن اتفاق بیفتد، نواحی خاصی از DNA باید باز شوند که با اصلاح هیستون ها اتفاق می افتد.

وقتی سلول‌های T فعال می‌شوند، تغییرات هیستونی انجام می‌شود که از یک طرف DNA را متراکم می‌کند و از رونویسی ژن‌ها جلوگیری می‌کند و طول عمر را تضمین می‌کند، در حالی که از طرف دیگر باز می‌شود و اجازه رونویسی ژن‌ها را می‌دهد که عملکرد التهابی و کشنده آن‌ها را هدایت می‌کنند. کربوکسیلاسیون کاهشی (احیا کننده) مستقیماً بر روی تولید متابولیت ها، عناصر شیمیایی کوچکی که هیستون ها را تغییر می دهند، تأثیر می گذارد تا بر بسته بندی DNA تأثیر بگذارد و از دسترسی به ژن های موثر بر طول عمر سلول جلوگیری کند. مهار آن، باز شدن آن ژن‌ها را حفظ می‌کند و تبدیل آن‌ها را به سلول های T حافظه‌ی با عمر طولانی CAR Ts ترویج می‌کند.

مهارکننده ای که توسط دانشمندان برای جلوگیری از کربوکسیلاسیون احیا کننده استفاده می شود، دارویی است که قبلا برای درمان برخی سرطان ها تایید شده است. نویسندگان نتیجه گیری می کنند: بنابراین ما پیشنهاد می کنیم این دارو را به منظور گسترش استفاده از آن و تولید سلول های CAR T قدرتمندتر در شرایط آزمایشگاهی تغییر دهیم. البته، کارایی و ایمنی آنها باید در آزمایشات بالینی مورد آزمایش قرار گیرد، اما امیدواریم بسیار خوب عمل کند.

منبع: ژورنال Nature

مترجم: کیانوش کرمی