به گزارش سیناپرس همدان، مطالعات اخیر علوم اعصاب به طور مداوم نقش ژن C9ORF72 را در ایجاد برخی از بیماری‌های نورودژنراتیو مشخص کرده‌اند. این مطالعات نشان داد که جهش‌های این ژن خطر ابتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) و دمانس فرونتوتمپورال (FTD) را افزایش می‌دهد، دو اختلال عصبی که با اختلالات حرکتی، مشکلات ارتباطی و سایر علائم مشخص مشخص می‌شوند.
محققان دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز، دانشگاه شیکاگو، موسسه پزشکی هاوارد هیوز و سایر موسسات در ایالات متحده اخیراً مطالعه‌ای را با هدف درک بهتر فرآیندهایی انجام دادند که از طریق آن جهش ژن C9ORF72 در نهایت ممکن است به پیشرفت ALS و FTD کمک کند. یافته‌های آنها که در Nature Neuroscience منتشر شده است، راه امیدوارکننده‌ای را نشان می‌دهد که می‌تواند مداخلات درمانی را برای این اختلالات عصبی پیچیده بهبود بخشد.
دکتر سان، یکی از محققانی که این مطالعه را انجام داد، گفت: گروه تحقیقاتی من به شناسایی اصلاح‌کننده‌های متابولیسم RNA تکراری C9ORF72 علاقه‌مند بوده است. گسترش مکرر هگزانوکلئوتیدی در ژن C9ORF72 شایع‌ترین علت ژنتیکی هر دو ALS و FTD است. از آنجایی که گسترش در ناحیه غیرکدکننده قرار دارد، اعتقاد بر این است که RNA حاوی تکرار یکی از عوامل اصلی است که پاتوژنز بیماری را هدایت می‌کند.
سان و همکارانش در تلاش برای شناسایی اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی تولید غیرمتعارف پروتئین‌های پلی دی پپتیدی سمی از تکرار RNA بوده‌اند. این به نوبه خود می تواند به آنها اجازه دهد تا استراتژی های قابل اجرا برای جلوگیری از تجمع این پروتئین های سمی و در نتیجه کاهش اثرات سمی آنها را شناسایی کنند. در یکی از مطالعات قبلی خود، آنها یک صفحه CRISPR-Cas9 در کل ژنوم را برای جستجوی اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی تولید دی پپتید انجام دادند.
سان توضیح داد: ما دریافتیم که دو متیل ترانسفراز m6A ژن های نامزدی هستند که می توانند سطح پلی دی پپتید را تعدیل کنند. ما همچنین داده‌های پروتئومی عمومی را تجزیه و تحلیل کردیم و متوجه شدیم که دو متیل ترانسفراز در نورون‌های iPS-C9ORF72-ALS/FTD کاهش می‌یابند. در مجموع، این مطالعه بیشتر ما را در مورد اختلال تنظیم m6A و چگونگی کمک به تخریب عصبی در C9ORF72-ALS/FTD مشتاق کرد.
سان و همکارانش مجموعه‌ای از آنالیزها را بر روی نورون‌های تمایز یافته از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) و بافت‌های پس از مرگ استخراج‌شده از بیماران فوت شده مبتلا به ALS/FTD و با جهش‌های ژن C9ORF72 انجام دادند. با استفاده از تکنیک‌های مختلف توالی‌یابی ژنتیکی با کارایی بالا، آنها به‌طور خاص یک تغییر RNA معروف به M6A (متیل آدنوزین) و تأثیر آن بر تنظیم ژن‌ها در طیف کامل RNA پیام‌رسان بیان‌شده (mRNA)، معروف به ترانسکریپتوم را ارزیابی کردند.
سان گفت: ما همچنین مکانیسم مولکولی تنظیم m6A را روی RNA تکراری C9 بررسی کردیم. در نهایت، ما بقای نورون ها را اندازه گیری کردیم تا کارایی نجات را با تعدیل مسیر m6A بررسی کنیم. یافته های ما لایه جدیدی از تنظیم RNA را نشان می دهد که نقش مهمی در مکانیسم بیماری زایی زیربنایی تخریب عصبی ایفا می کند.
به طور کلی، یافته‌های جمع‌آوری‌شده توسط این تیم تحقیقاتی نشان داد که اصلاح m6A در توالی ژنتیکی C9ORF72 از تکرارهای منبسط شده، تجزیه RNA را از طریق خواننده هسته‌ای YTHDC1 تسهیل می‌کند، بنابراین تکرارها را تنظیم می‌کند. علاوه بر این، به نظر می رسد کاهش m6A باعث تسهیل تجمع RNA های تکراری و رمزگذاری پروتئین های سمی می شود که با تخریب عصبی مرتبط هستند.
سان و همکارانش با افزایش متیلاسیون m6A توانستند سطح RNA های تکراری را به میزان قابل توجهی کاهش دهند، از نورون هایی که روی آنها آزمایش می کردند محافظت کنند و خطر تحلیل رفتن آنها را کاهش دهند. در آینده، این نتایج می‌تواند راه را به سوی توسعه درمان‌های مؤثرتر برای ALS و FTD هموار کند، به‌عنوان مثال، آزمایش‌هایی را برای ارزیابی ارزش درمان اپی ترانس کریپتومیک به عنوان یک مداخله بالقوه انجام دهد.
سان افزود: ما می‌خواهیم کارایی نجات بخش را در داخل بدن با استفاده از مدل‌های مناسب موش آزمایش کنیم. ما همچنین علاقه مند به توسعه رویکردهای دارویی برای هدف قرار دادن این مسیر هستیم. علاوه بر این، ما امیدواریم که مکانیسم های بیماری زمینه ای شامل متابولیسم RNA و اختلال در تنظیم m6A در ALS پراکنده و سایر اختلالات عصبی را بررسی کنیم.
منبع: Nature Neuroscience
مترجم: کیانوش کرمی