تشخیص جهش ایجاد کننده سرطان پانکراس

به گزارش سیناپرس همدان، پس از 30 سال نتایج دلسرد کننده در تلاش برای تولید داروهایی برای مهار پروتئین جهش یافته مرتبط با برخی از سرطان های چالش برانگیز، تحقیقات روی پروتئین های RAS در حال رونق است.

جان اوبرایان، محقق مرکز سرطان MUSC هالینگز، گفت: اکتشافات جدید این مفهوم را که RAS یک هدف “غیرقابل درمان” است یا اینکه جهش های منفرد RAS از نظر اثراتشان قابل تشخیص نیستند، با تجدید نظر درباره آن ها همراه کرده است.

اوبرایان، همراه با شریک تحقیقاتی قدیمی خود Shohei Koide، مدیر بیولوژیک سرطان در مرکز سرطان Perlmutter در NYU Langone، اکنون با توسعه تک‌بادی‌های (monobody) مصنوعی که نه تنها به KRAS (G12D)، یک جهش خاص RAS که در سرطان‌های پانکراس، ریه و کولورکتال رایج است، می‌چسبند، بلکه برخی از اثرات KRAS (G12D) را نیز مهار می‌کنند، به این مجموعه رو به رشد دانش اضافه شده‌اند.

بسیار مهم است که روشی که آن ها برای توسعه تک بادی ها استفاده کردند، طرحی برای هدف قرار دادن سایر جهش هایی که در حال حاضر «غیرقابل درمان» در نظر گرفته می شوند، ارائه می دهد.

پروتئین های RAS کلیدهای روشن/خاموش بیوشیمیایی هستند که سیگنال دهی را برای بسیاری از گیرنده های فاکتور رشد و هورمون ها تنظیم می کنند.

اوبرایان گفت: این یک رله سیگنال واقعا حیاتی در سلول است. اما جهش به این معنی است که RAS در موقعیت روشن گیر می کند و منجر به رشد کنترل نشده و در نهایت سرطان می شود.

اوبرایان و Koide بیش از یک دهه است که روی RAS با هم کار می کنند. آنها در مقاله خود که در Proceedings of the National Academy of Sciences منتشر شده اند، از این تک بادی های مصنوعی و همچنین ساختار یک جیب مخفی در KRAS (G12D) که محققان به عنوان ورودی مخفی برای داروهای ضد سرطان هدف قرار داده اند، گزارش می دهند.

اوبرایان توضیح داد: وقتی یک تک بادی می سازید، نمی دانید چه کاری انجام خواهد داد. ممکن است فقط به هدف متصل شود و هیچ تأثیری نداشته باشد. اما معلوم شد که تقریباً همه تک‌بادی‌هایی که ما به صورت RAS ساخته‌ایم بازدارنده هستند، به این معنی که به مناطق مهمی که برای عملکرد RAS ضروری هستند متصل می‌شوند. و بنابراین، با نشان دادن اینکه آنها به طور انتخابی به RAS متصل می شوند و آنها را مهار می کنند، و سپس تعیین محل اتصال آنها، می توانیم بینشی در مورد اینکه چگونه آن مناطق RAS برای عملکرد پروتئین مهم هستند، به دست آوریم.

اوبرایان گفت جهش های RAS در حدود 20 درصد از سرطان های انسانی وجود دارد، اما می توان آن را در بیش از 90 درصد آدنوکارسینوم های مجرای پانکراس (PDAC)، شایع ترین نوع سرطان پانکراس، مشاهده کرد.

اوبرایان گفت: RAS در واقع محرک آن تومور است. این یکی از رویدادهای آغاز کننده تشکیل PDAC است. انتشار آنها در زمانی انجام می شود که درک ما از RAS در حال جهش به جلو است. در دو سال گذشته، سازمان غذا و داروی آمریکا دو داروی سرطان ریه را تایید کرده است که KRAS (G12D)، یکی دیگر از پروتئین‌های مکرر جهش یافته RAS را مورد هدف قرار می‌دهد. و امسال، یک آزمایش بالینی در مراحل اولیه دارویی که KRAS (G12D) را هدف قرار می دهد آغاز شد. اوبرایان گفت که توسعه این دارو تنها به دلیل کار دکتر Kevan Shokat، که شکاف پنهانی را که این داروها هدف قرار می دهند، کشف کرد، ممکن شد.

با این حال، اوبرایان و Koide، کار خود را قبل از اینکه کسی از آن شکاف مخفی مطلع شود، با دسته‌بندی کتابخانه‌های تک بادی ها آغاز کردند.

اوبرایان گفت: معلوم است که تک بادی ما به اطراف آن شکاف می چسبد و در واقع آن را بیشتر باز می کند. این نشان می دهد که ممکن است راه هایی برای استفاده از این اطلاعات در طراحی و توسعه دارو وجود داشته باشد.

در مقاله خود، محققان همچنین نحوه ساختار آن شکاف مخفی را توضیح می‌دهند که به عقیده آنها داده‌های مهمی را برای کسانی که در حال توسعه بازدارنده‌های KRAS (G12D)هستند، فراهم می‌کند.

آنها همچنین معتقدند که فناوری‌های مهندسی پروتئین مورد استفاده برای توسعه تک‌بادی‌هایشان می‌تواند در برابر اهداف چالش‌برانگیز دیگر مورد استفاده قرار گیرد و در نهایت رویکرد ساده‌تری را اثبات کند.

حتی زمانی که اوبرایان و Koide مشغول ویرایش مقاله خود برای PNAS بودند، کار آنها بر روی RAS هم به صورت جداگانه و هم با هم ادامه یافت.

منبع: Proceedings of the National Academy of Sciences

مترجم: سید سپهر ارومیهء