پارادوکس داروهای ضد التهابی

داده‌های جدید نشان می‌دهند که ممکن است یک دستور عمل جایگزین برای NSAIDs در دستورکار باشد

به گزارش سیناپرس همدان، داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) مانند آسپرین و ایبوپروفن معمولاً برای تسکین درد، تب و التهاب استفاده می‌شوند. این داروها آنزیم‌های سیکلواکسیژناز (COX) را مهار می‌کنند که پروستاگلاندین، یک ترکیب لیپیدی که پاسخ التهابی بدن را تحریک می‌کند، تولید می‌کنند.

با این حال، کاربردهای NSAID فراتر از درد کشیدگی عضلات معمول است. دانشمندان این داروها را به عنوان درمان بیماری‌های مرتبط با التهاب، از جمله آرتریت روماتوئید و سرطان‌های مختلف بررسی می‌کنند. در این بررسی ها، داروهای مختلف NSAID اثرات بسیار متفاوتی از خود نشان داده‌اند. برای مثال، دیکلوفناک NSAID به عنوان یک درمان امیدوارکننده برای آرتریت ظاهر شده است، در حالی که سایر داروهای NSAID که همان آنزیم‌ها را هدف قرار می‌دهند، فعالیت مشابهی از خود نشان نمی‌دهند.

اندرو وانگ، ایمونولوژیست در دانشکده پزشکی ییل گفت: از دیدگاه بالینی، مدت‌هاست که می‌دانیم حتی داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی که ایزوآنزیم‌های COX مشابهی را هدف قرار می‌دهند، به نظر می‌رسد پاسخ‌های متفاوتی در افراد مبتلا به همان بیماری دارند. برای من این مسیر ها کاملاً مشهود نبود که دقیقاً چگونه کار می کنند.

در یک مطالعه جدید در Cell Immunity، وانگ و همکارانش گزارش کردند که NSAID ها از طریق یک مکانیسم اضافی و غیر COX عمل می کنند، و نقطه شروعی برای توضیح ناهماهنگی ها در رفتار آنها و راهنمای استفاده از NSAID ها برای درمان بیماری است.

در حالی که به دنبال سرنخ هایی برای هدایت تحقیقات خود بودند، این تیم مطالعه ای را در سال 1996 کشف کردند که نشان می داد NSAID ها بیان ژن فاکتور رشد/تمایز 15 (GDF15) را در سلول های سرطان کولورکتال که آنزیم COX ندارند، القا می کنند. این باعث شد که آنها مکانیزمی بالقوه شامل GDF15 را کشف کنند. تیم وانگ ماکروفاژهای مشتق از مغز استخوان را با دو NSAID، کتوپروفن و ایندومتاسین درمان کردند و سطح پروتئین GDF15 را اندازه‌گیری کردند. ایندومتاسین بیان GDF15 را القا کرد، در حالی که کتوپروفن این کار را نکرد.

محققان آزمایش را روی موش ها تکرار کردند و به طور سیستماتیک پروتئین های سیگنال دهنده و مولکول های مورد نیاز برای بیان GDF15 را حذف کردند. آنها کشف کردند که برای القای GDF15، ایندومتاسین به پروتئین دیگری به نام NRF2 نیاز دارد، یک فاکتور رونویسی که محافظت در برابر استرس اکسیداتیو را تنظیم می کند. آنها سپس ایندومتاسین را در مدل‌های موش مبتلا به نقرس و اندوتوکسمی که در آن NRF2 حذف شده بود، ارزیابی کردند. آنها مشاهده کردند که دارو فعالیت ضد التهابی خود را از دست داد و نشان داد که اثربخشی آن به NRF2 بستگی دارد. وانگ گفت: ما انتظار نداشتیم مکانیسم جدیدی از اثر داروهای رایج را کشف کنیم.

تصویر به دست آمده از مسیر ها هنوز کامل نیست. آنتونیو کوادرادو، بیوشیمیدان دانشگاه Autonoma مادرید که در این مطالعه شرکت نداشت، گفت: دو محدودیت موجود در این مطالعه، این واقعیت است که آنها نتوانستند COX-1 و COX-2 را به طور کامل اندازه گیری کنند. نویسندگان نمی توانند ادعا کنند که اثرات مشاهده شده با NRF2 کاملا مستقل از فعالیت COX بوده است. محدودیت دوم این است که آنها قادر به جداسازی محصول واکنش فعال سازی پیشنهادی NRF2 نیستند. کوادرادو گفت: اثبات رسمی هنوز وجود ندارد. از این رو، شیمی دقیق برهمکنش NSAID-NRF2 که GDF15 را فعال کرد ناشناخته باقی مانده است.

وانگ موافق است که کشف بیشتر نحوه تعامل NSAID ها با NRF2 می تواند در آینده به توسعه NSAID ها کمک کند. او گفت: مسیر رو به جلو، درک دقیق شیمی است که در آن اتفاق می افتد و سپس استفاده از این درک برای ساخت NSAID های طراحی شده بر اساس NRF2، نه بر اساس COXها.

به گفته وانگ، این واقعیت که NSAID ها می توانند روی چندین هدف تأثیر بگذارند، یک راه هیجان انگیز برای کشف است.

منبع: drugdiscoverynews

مترجم: سید سپهر ارومیهء