نقش مولکول های چسبنده سلولی در درمان سرطان

سیستم ایمنی نقش دوگانه ای در ایجاد التهاب و سرطان دارد. سلول‌های مؤثر سیستم ایمنی به سرعت سلول‌های بدخیم را شناسایی کرده و از بین می‌برند، اما التهاب ناشی از سیستم ایمنی، عملکردهای سلولی متعددی را تنظیم می‌کند، پاسخ ضد تومور را مهار می‌کند و بر درمان بعدی تأثیر می‌گذارد.
به گزارش خبرگزاری سیناپرس، مولکول های چسبنده سلولی به شکل اتصال گیرنده-لیگاند عمل می کنند. آنها پایه و اساس فرآیندهای پاتولوژیک و فیزیولوژیکی مهم مانند التهاب، پاسخ ایمنی، بهبود زخم، انعقاد و متاستاز تومور هستند.
مولکول های چسبنده سلولی با توجه به ویژگی های ساختاری خود به چهار خانواده طبقه بندی می شوند. این‌ها اینتگرین‌ها، ابرخانواده ایمونوگلوبولین‌ها (IgSF)، سلکتین ها و کادرین‌ها هستند. اینتگرین‌ها و CAMهای IgSF به کلسیم نیاز ندارند، در حالی که کادرین‌ها و سلکتین‌ها به کلسیم نیاز دارند.
اسکلت سلولی و ماتریکس 3 خارج سلولی از طریق گیرنده های هترودایمر معروف به اینتگرین با هم تعامل دارند. IgSF یک ابرخانواده پروتئین بزرگ است که در فرآیندهای اتصال و شناسایی نقش دارد. سلکتین ها دارای سه عضو خانواده P-selectin، E-selectin و L-selectin هستند.
در طول توسعه، کادرین ها نقش مهمی در تنظیم یکپارچگی بافت و تجمع سلولی انتخابی و بازآرایی دارند.
نقش CAM در پاسخ ایمنی
CAM ها اجزای ضروری سلول های T فعال هستند که در کنترل التهاب نقش دارند. در بیماران مبتلا به کمبود چسبندگی لکوسیت نوع I (LAD-I)، بیان اینتگرین β2 در لکوسیت ها وجود ندارد یا کاهش می یابد. بیماران مبتلا به کمبود چسبندگی لکوسیت نوع III (LAD-III) بیان اینتگرین دارند، با این حال، ناکارآمد است.
علائم این بیماران مشابه بیماران LAD-1 است. اینتگرین ها و تنظیم کننده های سیتوپلاسمی آنها تنظیم کننده های ضروری التهاب هستند.
واسطه های ضروری برهمکنش های سلولی ایمنی شامل مولکول های چسبندگی سلولی است. به عنوان مثال، LFA-1 بیان ژن IL-2 را افزایش می دهد و سیگنال های تحریک کننده را به سلول های T ارسال می کند.
LFA-1 برای تولید سلول‌های T خاطره، توسعه سلول‌های T فولیکولی و Tregs، و پلاریزاسیون Th1/Th2 ضروری است.
چگونه بیان CAM ها بر سلول های T نفوذ کننده تومور تأثیر می گذارد
سلول های T آنتی ژن های خاص تومور را شناسایی می کنند که برای پاسخ ایمنی ضد تومور بسیار مهم هستند. در بدخیمی‌های انسانی، نسبت سلول‌های T CD8+/Treg بالا و انفیلتراسیون سلول‌های T CD8+ از نظر تشخیصی مهم هستند.
با این حال، سلول های T نمی توانند به بافت تومور نفوذ کنند، که چالش های قابل توجهی برای درمان های سرطان مبتنی بر ایمونوتراپی ایجاد می کند. بر اساس مطالعات متعدد، بیان CAM بر لنفوسیت های T نفوذ تومور تأثیر می گذارد.
محاصره و حذف ICAM-1 باعث کاهش انفیلتراسیون سلولی CD8+ در سرطان کولون (CT26) و ملانوم (B16-OVA) شد. بنابراین بیان ICAM-1 بر نفوذ سلول های T به تومورها تأثیر می گذارد.
سلول‌های T αE + CD8+ به راحتی در تومورها در مدل‌های سرطان سینه موش‌های انسانی تجمع می‌یابند که دلیل آن αE در پیوند اختصاصی سلول T CD8+ E-cadherin بیان شده بر روی سلول‌های سرطان اپیتلیال است.
درجات مختلفی از ارتباط بین ارتشاح سلول T و CAM در سرطان های مختلف، از جمله گلیوبلاستوما، ملانوم، کارسینوم سلول سنگفرشی (SCC) و کارسینوم سلول مرکل وجود دارد.
هنگام استفاده از درمان آگونیست TLR-7 در بیماران مبتلا به SCC، عروق تومور بیان E-selectin را تنظیم می کنند. در نتیجه، تومور و فرکانس Treg به طور قابل توجهی پسرفت می کنند.
درمان ضد تومور با هدف قرار دادن مولکول های چسبنده سلولی
مولکول‌های چسبنده سلولی، دسته‌ای از گلیکوپروتئین‌های گذرنده روی سطح سلول، مستقیماً با متاستاز، تومورزایی و تهاجم مرتبط هستند. بر اساس مطالعات انجام شده، اینتگرین ها ممکن است اهداف ارزشمندی برای درمان سرطان باشند.
بدخیمی ها سطوح بالایی از بیان اینتگرین αV و β1 را نشان می دهند. آنتاگونیست های اینتگرین αV و β1 رشد تومورها را در مدل های پیش بالینی موش کاهش می دهند. اینتگرین موضوع آزمایشات بالینی متعددی برای درمان سرطان بوده است.
در یک کارآزمایی بالینی فاز دوم اخیر، اینتتوموماب (CNTO 95)، یک آنتی بادی ضد اینتگرین انسانی ضد αV، به جای دارونما داده شد که منجر به بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS) شد.
اینتگرین ها و سایر روش های ایمونوتراپی در ترکیب می توانند به نتایج بالینی بهتری منجر شوند. به عنوان مثال، ترکیب روش های ایمونوتراپی ضد PD-L1 با پروتئین فیوژن Fc، که دارای دامنه Fc و اینتگرین های متصل به RGD است، رشد تومور را افزایش می دهد و ایمنی ضد تومور را بهبود می بخشد.
مهارکننده رگزایی آنژینکس برای درمان سرطان استفاده شد و این به طور قابل توجهی بیان VCAM-1 و E-selectin را در سلول‌های اندوتلیال عروق تومور تنظیم کرد. در یک مدل موش، این اقدامات از رشد تومورها جلوگیری کرد.
مطالعات اهمیت بالینی E-cadherin را در تهاجم و متاستاز سرطان پستان بررسی کرده اند. بافت نرمال سینه E-cadherin را بیان می کند. با این حال، در بیماران مبتلا به سرطان سینه تهاجمی، کاهش بیان E-cadherin با متاستاز غدد لنفاوی مرتبط است.
علاوه بر این، بیماران با بیان کم، تشخیص شرایط بدتری نسبت به بیماران با بیان بالا داشتند. علاوه بر این، با استفاده از آنتی‌بادی‌های با اختصاصیت دوگانه که LFA-1 و آنتی‌ژن‌های خاص را هدف قرار می‌دهند، می‌توان از چسبندگی سلول‌های تومور با واسطه LFA-1 بدون آسیب رساندن به پاسخ ایمنی جلوگیری کرد.
پاسخ ایمنی و ضد ایمنی به شدت تحت تأثیر مولکول‌های چسبنده سلولی است. علاوه بر این، این مولکول‌ها عملکردهای حیاتی را در تکثیر سلولی، فعال‌سازی و رشد تومور در طول درمان تومور انجام می‌دهند.
مطالعات مربوط به انسداد ایست بازرسی ایمنی، سلول‌های CAR T و ایمونوتراپی سرطان، درمان‌های جدیدی را برای بدخیمی‌های مختلف در دهه گذشته آغاز کرده‌اند. اینتگرین ها نویدبخش افزودنی های جدیدی به درمان سرطان هستند.
متأسفانه، کارآزمایی‌های بالینی تاکنون یافته‌های متناقض و اثربخشی درمانی کمی را به همراه داشته‌اند. با وجود این، اینتگرین ها هنوز موضوعی قابل توجه هستند و مطالعات در مورد استفاده از آنها به عنوان اهداف درمانی در حال انجام است.
منابع:
• doi: 10.3389/fimmu.2019.01078
• doi: 10.1007/s00018-014-1763-4
• doi: 10.1038/s41390-020-01177-9
• doi: 10.1111/j.1440-169X.2008.01002.x
• doi: 10.1016/j.coi.2009.07.005
• doi: 10.3389/fimmu.2019.00254
• doi: 10.4049/jimmunol.167.9.5193
• doi: 10.3389/fimmu.2018.00952
• doi: 10.1073/pnas.0509182102
• doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-228
• doi: 10.1172/JCI44952
• doi: 10.1093/annonc/mds505
• doi: 10.1084/jem.20160831
• doi: 10.1096/fj.05-4493com
• doi: 10.4049/jimmunol.170.5.2695
• doi: 10.3390/cancers11070978
• www.news-medical.net
مترجم: کیانوش کرمی