ویرایش ناقص RNA در بیماری های التهابی دخیل است

به گزارش خبرگزاری سیناپرس، پس از رونویسی، مولکول های RNA می توانند دستخوش تغییرات شوند. به عنوان مثال، نوکلئوتیدها ممکن است وارد، حذف یا تغییر ساختاری داده شوند. یکی از رایج‌ترین ویرایش‌ها که تحقیقات جدید نشان می‌دهد نقش مهمی در شروع بیماری التهابی دارد، تبدیل نوکلئوتید آدنوزین به اینوزین در یک RNA دو رشته‌ای است. مطالعه‌ای که در Nature منتشر شد، نشان می‌دهد که انواع ژنتیکی که این تغییر خاص را کاهش می‌ دهند با افزایش خطر اختلالات التهابی خودایمنی و ناشی از سیستم ایمنی مانند پسوریازیس، بیماری التهابی روده و دیابت نوع 1 مرتبط هستند. نویسندگان این پژوهش پیشنهاد می‌کنند که پروتئین حسگر احتمالاً این RNA‌های کمتر ویرایش‌شده را با مولکول‌های خارجی اشتباه می‌گیرد و باعث ایجاد یک پاسخ التهابی می‌شود.

مری آ. اوکانل، زیست شناس مولکولی در انستیتوی فناوری اروپای مرکزی در دانشگاه ماساریک در جمهوری چک که در این مطالعه شرکت نکرده است، اما قبلاً با برخی از پژوهشگران همکاری داشته است، می گوید:من فکر می کنم این واقعاً یک پیشرفت بزرگ است. نویسندگان او می‌افزاید که واقعاً شگفت‌انگیز است که ویرایش RNA برای بیماری‌های التهابی در مقایسه با بیان ژن یا پیوند دادن چقدر مهم است.

تبدیل آدنوزین به اینوزین توسط آدنوزین دآمیناز که بر روی آنزیم های RNA (ADAR) اثر می کند کاتالیز می شود. با اتصال به یک RNA دو رشته ای و تبدیل نوکلئوتید انتخاب شده، آنزیم جفت های باز درون RNA را تغییر می دهد و در نتیجه ترکیب آن را نیز تغییر می دهد. در سال 2015، دانشمندان نشان دادند که این فرآیند چقدر برای سلامتی ضروری است: موش های جهش یافته حامل مقدار کمی از ADAR بودند، قبل از تولد مردند. با این حال، با حذف یک پروتئین دیگر، MDA5، یک مولکول حساس که مهاجمان خارجی را از طریق RNA دو رشته‌ای خود شناسایی می‌کند و باعث ایجاد پاسخ التهابی می‌شود، از نتیجه مرگبار جلوگیری شد. این یافته‌های قبلی نشان داد که ویرایش RNA وابسته به ADAR آدنوزین به اینوزین برای جلوگیری از جلب توجه MDA5 ضروری است.

تحقیقات بعدی نشان داد که جهش‌هایی که بر ظرفیت ویرایش ADAR تأثیر می‌گذارند یا حساسیت حسگر MDA5 را افزایش می‌دهند، می‌توانند منجر به بیماری‌های خودایمنی نادر مانند سندرم Aicardi-Goutières و سایر بیماری‌های عصبی در انسان شوند. جین بیلی لی، ژنتیکدان دانشگاه استنفورد، یکی از محققین این مطالعه جدید و همچنین مقاله سال 2015، می گوید: با این حال، این جهش ها بسیار نادر هستند. اما او می‌گوید که او و همکارانش از خود می‌پرسیدند، چه اتفاقی برای بسیاری از این RNA‌های دو رشته‌ای می‌افتد که ممکن است به درستی ویرایش نشوند؟ – آیا نقص‌های ویرایشی که به دلیل این جهش‌های پروتئینی شناخته‌شده نیست ممکن است در بیماری‌های رایج‌تر مقصر باشد؟

لی و همکارانش برای آزمایش فرضیه خود ابتدا تفاوت های ژنتیکی را شناسایی کردند که بر ویرایش RNA تأثیر می گذارد. برای انجام این کار، آنها داده های بیان ژنومی و ژنتیکی نمونه های پس از مرگ بافت های مختلف گرفته شده از 838 اهداکننده انسانی را که اطلاعات آنها در کاتالوگ بیان ژنوتیپ-بافت (GTEx) ذخیره شده است، تجزیه و تحلیل کردند. تجزیه و تحلیل محاسباتی این واریانت ها نشان می دهد که آنها بر قدرت اتصال بین ADAR و RNA ها تأثیر می گذارند. سپس، تیم بررسی کردند که آیا این گونه‌ها به‌طور قابل‌توجهی در مناطقی از ژنوم که قبلاً در مطالعات ارتباطی گسترده ژنوم با افزایش خطر ابتلا به برخی بیماری‌ها مرتبط بود، فراوان هستند یا خیر.

انجام این کار نشان داد که واریانت های ژنتیکی مرتبط با کاهش ویرایش RNA در میان انواعی که قبلاً با چندین بیماری خودایمنی یا مرتبط با ایمنی مانند لوپوس، مولتیپل اسکلروزیس و بیماری عروق کرونر مرتبط بودند، رایج بود. به نظر می رسد واریانت هایی که بر ویرایش RNA تاثیر می گذارند در مقایسه با انواعی که بر بیان ژن یا پیرایش ژن تاثیر می گذارند، که با بیماری های مرتبط با سیستم ایمنی نیز مرتبط هستند، ارتباط قوی تری با آن بیماری ها دارند. علاوه بر این، تأثیر انواع ویرایش RNA به وضوح جهت‌دار بود: آنها با کاهش و نه افزایش سطوح ویرایش مرتبط بودند، و این ایده را تقویت می‌کردند که فقدان ویرایش با واسطه ADAR برای سلامت فرد مضر است.

یی زینگ، زیست‌شناس محاسباتی در بیمارستان کودکان فیلادلفیا که در این مطالعه شرکت نکرد، می‌گوید: دستاورد اصلی نویسندگان ایجاد ارتباط بین انواع ویرایش‌کننده RNA و بیماری‌های التهابی مرتبط با ایمنی و شایع بود. او می‌گوید، اما علاوه بر آن، آنها یک مکانیسم واقعاً جالب برای توضیح چنین پیوندی ارائه کردند.

اُ کانل اضافه می کند که این یافته ها ممکن است پیامدهای بالینی عمده ای در آینده داشته باشند. او می‌گوید اگر اکنون بدانیم که ویرایش RNA مهم است، احتمالاً توسعه آزمایش‌های بالینی برای سطوح ویرایش RNA چندان دشوار نخواهد بود. او خاطرنشان می کند که درک آسیب پذیری فردی بر اساس چنین اطلاعاتی ممکن است به پزشکان در پیشگیری یا کنترل التهاب کمک کند.

لی، مشاور Risen Pharma است، و حق امتیازی را برای روشی برای پیش‌بینی بار RNA دو رشته‌ای به ثبت رسانده است، می‌گوید این یافته‌ها نشان می‌دهد که برای زیر مجموعه‌ای از بیماران، التهاب ممکن است ناشی از ویرایش ناکافی بسیاری از RNA های دو رشته ای است. او می‌افزاید که او و همکارانش اکنون در تلاش هستند تا تعیین کنند که آیا می‌توان این مسیر سنجش RNA دو رشته‌ای را کاهش داد و در نتیجه، این بیماری‌های رایج را درمان کرد.

منبع: the-scientist.com

مترجم: سید سپهر ارومیهء