به گزارش سیناپرس: هیچ چیزی در کد ژنتیکی فلامینگو نمی گوید که باید صورتی باشد. در عوض، با خوردن میان وعده جلبک و میگو غنی از کاروتنوئید در محیط خود، فلامینگو رنگ گلگون و مشخص خود را به خود می گیرد. انسان ها نیز مانند فلامینگوها تحت تاثیر محیط زیست اطراف خود هستند. در حالی که ژنتیک، بسیاری از مشخصه های زیستی انسان را تعیین می کند، عواملی مانند غذا، دارویی که مصرف می کنیم و بیماری هایی که به آن ها مبتلا می شویم، تصویر کامل تری از ابعاد سلامت انسان را می سازند.
بسیاری از عواملی که به روش‌های کوچک و بزرگ، به سلامت کمک می‌کنند ممکن است نامحدود به نظر برسند، اما متابولیت‌ها، مولکول‌های کوچکی که وقتی سلول‌ها غذا، داروها یا سایر مواد شیمیایی را تجزیه می‌کنند به‌عنوان محصولات جانبی تولید می‌شوند، دریچه‌ای را روبه سوی دانشمندان باز می کند تا به فرآیندهای مولکولی که سلامت انسان را تحت تاثیر قرار می دهد، بشناسند. به عنوان مثال، متابولیت های تولید شده توسط سلول های سالم اغلب با متابولیت های آزاد شده توسط سلول های سرطانی متفاوت است. تفاوت در متابولیسم فردی می تواند برخی از داروها را در برخی افراد موثر و در برخی دیگر بی اثر کند.
استفانو تیزیانی، شیمی زیست‌شناس در دانشگاه تگزاس در آستین، با اتخاذ رویکردی در سطح سیستمی، متابولوم را در زمینه سرطان مطالعه می‌کند تا درمان‌های موثرتری برای سرطان پیدا کند و افرادی را که ممکن است از یک درمان شیمی‌درمانی خاص سود ببرند یا نکنند.
استفانو تیزیانی، شیمی زیست‌شناس در دانشگاه تگزاس در آستین، با اتخاذ رویکردی در سطح سیستمیک، متابولوم (تعداد کل متابولیت های موجود در یک ارگانیسم، سلول یا بافت) را در زمینه سرطان مطالعه می‌کند تا درمان‌های موثرتری برای سرطان پیدا کند و افرادی را که ممکن است از یک درمان شیمی‌درمانی خاص سود ببرند یا این که برایشان بی فایده باشد را مشخص کند.
چگونه درک متابولوم می تواند منجر به تولید داروهای سرطان بهتر شود؟
یک مثال باورنکردنی از اینکه چگونه درک متابولوم منجر به یک شیمی درمانی موفق شد، درمان با کاهش آمینو اسید برای کودکان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) است. یکی از درمان های دارویی آنزیم آسپاراژیناز است که به سادگی غلظت متابولیت های آسپاراژین و گلوتامین را کاهش می دهد. به دلیل تغییر در متابولیسم آنها، تمام سلول های سرطانی تحت فشار زیادی برای جذب این متابولیت ها هستند، بنابراین تخلیه آنها بخشی از درمان موفق شیمی درمانی است.
استفانو تیزیانی می گوید: در تحقیق من، ما می‌خواهیم بفهمیم که چگونه پاسخ متابولیک سلول‌های فرد با پاسخ آنها به درمان شیمی‌درمانی مرتبط است. با انجام این کار، به طور بالقوه می‌توانیم آن دسته از بیمارانی را که به درمان پاسخ نمی‌دهند و این که چرا پاسخ نمی‌دهند، شناسایی کنیم. از بازخوانی متابولومیک (مطالعه علمی مجموعه متابولیت های موجود در یک ارگانیسم، سلول یا بافت)، می‌توانیم به یک استراتژی درمانی جدید برای این بیماران برسیم. ما همچنین از متابولومیک برای شناسایی داروهای شیمی درمانی استفاده می کنیم که ممکن است در ترکیب آنها موثرتر از زمانی باشد که به تنهایی استفاده می شود.
چگونه از متابولومیک برای شناسایی درمان های ترکیبی جدید داروهای سرطان استفاده می کنید؟
ما اخیراً یک روش جدید برای آزمایش اثر هم افزایی دو دارو برای سرطان پروستات با ارزیابی متابولوم ایجاد کرده ایم. کلمه "هم افزایی" مانند کلمه "معنی دار" است که یک اصطلاح آماری است. ما نمی توانیم فقط بگوییم که دو دارو با هم خوب کار می کنند. ما باید اطلاعات را کمی سازی کنیم برای انجام این کار، ما یک الگوریتم جدید به نام کمی سازی هم افزایی فاصله اقلیدسی مبتنی بر تحلیل مولفه اصلی (PEDS) ایجاد کردیم.
ما متوجه شدیم که وقتی اکثر مطالعات از هر کلمه ای با پسوند –omics برای سؤالات هم افزایی دارو استفاده می کنند، ترکیب هم افزایی را بر اساس یک متغیر مانند بقای سلولی یا سنجش آپوپتوز تعیین می کنند. اما این مسئله واقعاً از پلتفرم های زیست شناسی سیستمیک استفاده نمی کند. الگوریتم PEDS که ما توسعه دادیم می‌تواند صدها متغیر را در نظر بگیرد و متابولیسم کلی را ارزیابی کند تا تعیین کند که آیا دو دارو یا ترکیب طبیعی با هم همکاری می‌کنند یا در تضاد با هم هستند. با این اطلاعات، ما می توانیم نحوه عملکرد این ترکیب دارویی را در سطح مولکولی ارزیابی کنیم. ما می‌توانیم نشانگرهای زیستی مرتبط با میتوکندری‌ها را شناسایی کنیم، مانند آنهایی که در فسفوریلاسیون اکسیداتیو، چرخه TCA و گلیکولیز نقش دارند. با این اطلاعات متابولیک، می‌توانیم نحوه پاسخ سلول‌ها به درمان را مشخص کنیم و ارزیابی کنیم که آیا بیمار با موفقیت به درمان پاسخ می‌دهد یا خیر.
واکنش شما وقتی دو دارو را شناسایی کردید که به خوبی برای درمان سرطان پروستات هم افزایی داشتند چه بود؟
این دو دارو، مهارکننده گلوتامیناز CB-839 و دوستاکسل، یک داروی تایید شده سرطان، به روشی کاملاً بی‌طرفانه با هم همکاری کردند. آنها در شرایط آزمایشگاهی در مدل سه بعدی سرطان پروستات و در موش ها بسیار خوب عمل کردند، که ما از دیدن آن بسیار خوشحال شدیم. جذاابیت این ترکیب در این بود که از غربالگری حدود 300 ترکیب بیرون آمد، نه هزار ترکیب، زیرا من یک آزمایشگاه را اداره می کنم، نه یک مرکز روانی را.
ما با تعدادی از بیمارستان‌ها و مؤسسات تحقیقاتی پزشکی برای آزمایش و تجزیه و تحلیل داده‌های آزمایش‌های بالینی برای ایجاد فرضیه‌های جدید برای ترکیب‌های دارویی بالقوه همکاری می‌کنیم. ما در حال حاضر روی لوسمی و گلیوبلاستوما کار می کنیم و داروهای دیگری هم داریم که روی آنها کار می کنیم. اگر بتوانیم ترکیب جدیدی را شناسایی کنیم، امیدواریم این ترکیب برای بیمار مفید باشد و نسبت به درمان‌های کنونی سرطان انتخابی‌تر و موثرتر باشد.
تا چه حد پیچیده است که به جای دو دارو به دنبال هم افزایی بین سه دارو باشیم؟
استفانو تیزیانی می گوید: به نظر من حل این مسئله امکان پذیر است، چالش اصلی ما بهینه سازی غلظت و نسبت دارو برای استفاده خواهد بود. وقتی می‌خواهیم از خطوط مدل های سلولی به مدل‌های حیوانی برویم، باید غلظت‌ها و نسبت‌های مناسب داروها را بدانیم. مقاله ما پایه خوبی را ارائه می دهد، بنابراین الگوریتم را از ترکیب دو دارویی به ترکیب سه دارویی و تا به ترکیب "n" تایی نیز سوق می دهیم. که در این حالت تعداد احتمالات به طور چشمگیری افزایش می یابد.
چه چیزی شما را بیشتر در مورد توسعه این مراحل و الگوریتم های متابولومیک هیجان زده می کند؟
استفانو تیزیانی افزود: یکی از هیجان‌انگیزترین بخش‌ها در مورد متابولومیک این است که ما می‌توانیم با افراد زیادی و نیز محققانی که در سطوح ژنومیک، پروتئومیک و اپی ژنتیکی کار می‌کنند، همکاری کنیم. ما می توانیم از متابولومیک نه تنها برای غربالگری دارو بلکه برای غربالگری فنوتیپی نیز استفاده کنیم. به عنوان مثال، پس از نوشیدن یک فنجان قهوه یا خوردن چیزی سرشار از اسیدهای چرب امگا سه، غربالگری متابولومیک می تواند چگونگی تغییر متابولیسم او را مشخص کند. به این فکر کنید که یک روز که آزمایش خون می دهیم، پزشک نه تنها 10 تا 50 نشانگر زیستی، بلکه هزاران مورد بالقوه را ارزیابی می کند. آیا می توانید تصور کنید که از یک تست ساده چه تعداد اطلاعات فزاینده بدست می آید؟ ما به طور بالقوه می توانیم از این بیومارکرهای متابولیک برای پیش بینی خطر ابتلا به بیماری و شروع زودتر درمان های پیشگیرانه استفاده کنیم.
منبع: drugdiscoverynews.com
مترجم: کیانوش کرمی