پسر عموی کریسپر در راه است

یک کارآزمایشی بالینی که اخیراً اولین شرکت کننده خود را تحت درمان قرار داده است، آزمایش خواهد کرد که آیا ویرایش پایه – یک روش ویرایش ژنوم مرتبط با سیستم CRISPR-Cas9 – می تواند با خیال راحت برای ایجاد تغییرات دقیق و تک حرفی در یک توالی DNA در تنظیم کننده کلسترول استفاده شود یا خیر. ژن، بدون شکستن هر دو رشته DNA ابتدا، کارش را مانند CRISPR-Cas9 انجام می دهد.

این مطالعه توسط کارآزمایی ویرایش پایه دیگری دنبال خواهد شد که قرار است در اواخر امسال، اولین شرکت کننده خود را درمان کند و هدف آن درمان بیماری سلول داسی شکل، یک اختلال ژنتیکی خون است.

انتظار می‌رود هر دو آزمایش در سال 2023 نتایج را گزارش کنند و درمان‌های ویرایش پایه بیشتری در مسیر آزمایش‌های بالینی قرار دارند. جرالد شوانک، که در دانشگاه زوریخ سوئیس در مورد استفاده از ویرایش ژنوم برای درمان بیماری‌ها مطالعه می‌کند، می‌گوید: بسیار هیجان‌انگیز است که اولین آزمایش‌های بالینی با CRISPR–Cas9، و اکنون با ویرایش پایه شروع می‌شود. ما چیزهای زیادی برای یادگیری داریم.

در ویرایش ژنوم CRISPR–Cas9، آنزیم Cas9 هر دو رشته DNA را در محلی که قرار است ویرایش شود، می شکند. فرآیندهای ترمیم DNA سلول، رشته ها را دوباره به هم می دوزند، اما گاهی اوقات اشتباه می کنند. این بدان معناست که با هر ویرایش، طیف وسیعی از تغییرات توالی DNA امکان پذیر است.

در مقابل، ویرایش پایه از بریدن هر دو رشته DNA با جفت کردن پروتئین Cas9 که فقط یک رشته DNA را برش می دهد، به جای هر دو رشته، با آنزیم دیگری که از نظر شیمیایی یک حرف DNA را به دیگری تبدیل می کند، اجتناب می کند. Cas9 آنزیم ویرایشگر پایه را به مکان مناسب در ژنوم هدایت می کند. سپس آنزیم دیگر در آن محل عمل می کند و در حالت ایده آل تنها یک ویرایش را انجام می دهد.

این سطح از دقت، این امید را زنده کرده است که این تکنیک بتواند درمان‌های ایمن‌تر و قابل کنترل‌تری را برای بیماری‌های ژنتیکی نسبت به CRISPR-Cas9 ارائه کند. از زمانی که ویرایش پایه برای اولین بار توسعه یافت، در سال 2016، ویرایشگرهای پایه متعددی برای تغییر DNA به روش های مختلف، با کارایی بهبود یافته و شانس کمتری برای ایجاد تغییرات ژنتیکی ناخواسته طراحی شده اند.

آزمایشی که این هفته اعلام شد از یک ویرایشگر پایه برای تبدیل یک باز آدنین (A) به یک گوانین (G) در DNA کدکننده پروتئینی به نام PCSK9، یک تنظیم کننده کلیدی سطح کلسترول خون، استفاده خواهد کرد. این رویکرد که توسط Verve Therapeutics در کمبریج توسعه داده شده است، با هدف کاهش مقدار PCSK9 عملکردی در افراد مبتلا به بیماری به نام هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت، که باعث کلسترول بالا می شود و می تواند منجر به بیماری قلبی شود، است. ثابت شده است که غیرفعال کردن PCSK9 سطح کلسترول را کاهش می دهد و خطر بیماری قلبی را کاهش می دهد و چندین روش درمانی موجود در بازار فعالیت PCSK9 را کاهش می دهد.

پیتر بوسما، که بیماری های کبدی را در مراکز پزشکی دانشگاه آمستردام مطالعه می کند، می گوید: این می تواند بسیار امیدوارکننده باشد. بوسما به نتایج بالینی در ماکاک ها (Macaca fascicularis) اشاره می کند که در سال گذشته منتشر شد، که نشان داد این درمان باعث کاهش سطح PCSK9 در خون تا 81٪ و کاهش سطح کلسترول خون بدون عوارض جانبی مضر ظاهری شد. مطالعه دیگری که توسط شوانک و همکارانش روی ماکاک ها انجام شد نیز نشان داد که این درمان بی خطر بود.

اگرچه آنان خوشبین هستند، اما محققان به دنبال این هستند که ببینند آیا این درمان تغییرات ژنتیکی غیرمستقیم را ایجاد می کند یا خیر. خطر این عوارض جانبی ممکن است با مزایای درمان برای افرادی که سطح کلسترول شدیداً بالایی دارند متعادل شود، اما محققان قبل از اینکه مطمئن شوند که این درمان می‌تواند به طور گسترده‌تر استفاده شود، به داده‌های ایمنی طولانی‌مدت نیاز دارند. بوسما می‌گوید: شاید سال‌ها بعد این را بفهمیم، اما فعلاً نه.

آزمایش Verve با هدف ویرایش سلول‌ها به طور مستقیم در بدن انجام می‌شود. این تیم مولفه‌های ویرایش پایه – RNA پیام‌رسان که آنزیم مورد نیاز برای تغییر DNA را کد می‌کند و یک قطعه اضافی از RNA که آنزیم‌ها را به محل صحیح هدایت می‌کند – در نانوذرات لیپیدی، شبیه به آنزیم‌های مورد استفاده در فرمول‌بندی  mRNA واکسن های کووید19، محصور کرده‌اند. این نانوذرات در کبد متمرکز خواهند شد، محل اصلی PCSK9 تولید است.

در مقابل، آزمایش سلول داسی آتی از ویرایش پایه برای تغییر DNA در سلول های بنیادی خون که از بدن خارج شده اند استفاده می کند. سپس سلول های ویرایش شده مجدداً به شرکت کنندگان تزریق می شود. این کارآزمایی توسط Beam Therapeutics، مستقر در کمبریج، که با Verve برای توسعه درمان با ویرایش پایه کلسترول همکاری کرد، انجام خواهد شد.

سایر درمان‌های ویرایش پایه، برای درمان بیماری‌هایی مانند لوسمی در حال توسعه هستند. یک وضعیت متابولیک نادر به نام بیماری ذخیره گلیکوژن؛ و بیماری استارگارد که می تواند باعث نابینایی شود. و سایر رویکردهای مشتق شده از CRISPR برای ورود خود به کار های عملی آماده می شوند. آنزیم های جایگزین Cas کشف شده اند که می توانند RNA را به جای DNA ویرایش کنند. شوانک می‌گوید که آزمایشگاه او عمدتاً از ویرایش پایه، به تکنیکی به نام ویرایش اولیه، که دقت بیشتری ارائه می‌دهد، تغییر رویکرد داده است و می گوید: همه چیز سریع در حال حرکت است.

مترجم: کیانوش کرمی