کشف ارتباط بین میتوکندری و افزایش خطر تصلب شریان‌ها

به گزارش سیناپرس اردبیل، دانشمندان مؤسسه Salk و UC San Diego یافته های جدیدی را در Immunity در 26 ژوئیه 2022 منتشر کردند، جایی که آنها سلول های خونی انسان را بررسی کردند و یک ارتباط شگفت انگیز بین میتوکندری و التهاب کشف کردند.

دو ژن که به طور معمول به تنظیم رشد سلول های خونی کمک می کنند. هنگامی که جهش یافته باشند، با افزایش خطر تصلب شرایین همراه هستند.  جرالد شادل می‌گوید: «ما دریافتیم که ژن‌های DNMT3A و TET2، علاوه بر وظیفه عادی خود در تغییر برچسب‌های شیمیایی برای تنظیم DNA، به طور مستقیم بیان ژنی را فعال می‌کنند که در مسیرهای التهابی میتوکندری نقش دارد، که به یک هدف مولکولی جدید برای درمان آترواسکلروز اشاره می‌کند». 

این مطالعه زمانی شروع شد که محققان در UC San Diego هنگام بررسی نقش جهش‌های DNMT3A و TET2 در خون‌سازی کلونال به یک پاسخ التهابی خاص اشاره کردند؛زمانی که سلول‌های خونی نابالغ جهش‌یافته باعث ایجاد جمعیتی از سلول‌های خونی بالغ با جهش‌های یکسان می‌شوند. آنها گزارش کردند که سیگنال‌دهی غیرطبیعی التهابی نیز با کمبود DNMT3A و TET2 در سلول‌های خونی مرتبط است که نقش عمده‌ای در پاسخ التهابی دارد که باعث پیشرفت آترواسکلروز می‌شود. اما چگونگی نقش ژن‌های DNMT3A و TET2 در التهاب و احتمالا تصلب شرایین ناشناخته بود.

کریستوفر گلس، نویسنده ارشد و استاد دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا در سن دیگو، می‌گوید: «مشکل این بود که ما نمی‌توانستیم بفهمیم که DNMT3A و TET2 چگونه درگیر هستند، زیرا پروتئین‌هایی که کدگذاری می‌کنند، کارهای ظاهراً متضادی در مورد تنظیم DNA انجام می‌دهند». فعالیت متضاد آنها ما را به این باوررساند که ممکن است مکانیسم‌های دیگری در کار باشد. این ما را بر آن داشت تا رویکرد متفاوتی در پیش بگیریم و با Shadel تماس بگیریم، کسی که سال‌ها قبل در حین بررسی پاسخ‌ها به استرس DNA میتوکندری، همان مسیر التهابی را کشف کرده بود. در داخل میتوکندری یک زیرمجموعه منحصر به فرد از DNA سلول قرار دارد که باید به درستی سازماندهی و متراکم شود تا عملکرد طبیعی خود را حفظ کند.

تیم Shadel قبلاً اثرات استرس DNA میتوکندری را با حذف TFAM، ژنی که به اطمینان از بسته بندی صحیح DNA میتوکندری کمک می کند، بررسی کردند. آنها دریافتند که وقتی سطح TFAM کاهش می یابد، DNA میتوکندری از میتوکندری به داخل سلول خارج می شود. این همان زنگ مولکولی را به صدا در می آورد که به سلول می گوید یک مهاجم باکتری یا ویروسی وجود دارد و یک مسیر مولکولی دفاعی ایجاد می کند که التهاب را افزایش می دهد.

دانشمندان از آزمایشگاه‌های Glass و Shadel برای درک بهتر این موضوع که چرا جهش‌های DNMT3A و TET2 منجر به پاسخ‌های التهابی مشابه آنچه در طول استرس DNA میتوکندری مشاهده می‌شود، همکاری کردند.  تیم‌ها از ابزارهای مهندسی ژنتیک و تصویربرداری سلولی برای بررسی سلول‌های افراد دارای سلول‌های طبیعی، افرادی که دارای جهش‌های عملکردی در بیان DNMT3A یا TET2 بودند و افراد مبتلا به آترواسکلروز استفاده کردند.

 آنها دریافتند که کاهش تجربی بیان DNMT3A یا TET2 در سلول‌های خونی طبیعی نتایج مشابهی با سلول‌های خونی دارد که دارای جهش‌های عملکردی و سلول‌های خونی از بیماران آترواسکلروز بودند. قابل توجه است که سطوح پایین بیان DNMT3A و TET2 در سلول‌های خونی منجر به کاهش بیان TFAM می‌شود که به نوبه خود منجر به بسته‌بندی غیرطبیعی DNA میتوکندری می‌شود و باعث تحریک التهاب به دلیل DNA میتوکندری آزاد می‌شود.

 نویسنده اول، ایسیدورو کوبو، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه شیشه در کالیفرنیا سن دیگو، می گوید:« ما کشف کردیم که جهش های DNMT3A و TET2 از توانایی آنها در اتصال و فعال کردن ژن TFAM جلوگیری می کند». از دست دادن یا کاهش این فعالیت اتصال منجر به آزادسازی DNA میتوکندری و پاسخ التهابی بیش فعال میتوکندری می شود و ما معتقدیم که این ممکن است باعث تشدید پلاک در آترواسکلروز شود.

شادل، صاحب کرسی آدری گیزل در علوم زیست پزشکی، می‌گوید: «بسیار هیجان‌انگیز است که ببینیم کشف ما در مورد کاهش TFAM که باعث استرس و التهاب DNA میتوکندری می‌شود، اکنون ارتباط مستقیمی با بیماری‌هایی مانند آترواسکلروز دارد».  از زمانی که ما این مسیر را آشکار کردیم، علاقه زیادی به میتوکندری‌ها وجود داشت که در التهاب نقش دارند و بسیاری از گزارش‌ها آزادسازی DNA میتوکندری را با سایر زمینه‌های بالینی مرتبط می‌کردند.

درمان‌هایی که مسیرهای سیگنالینگ التهاب را هدف قرار می‌دهند برای بسیاری از بیماری‌های دیگر وجود دارند. گلس و شادل معتقدند که مسدود کردن مسیرهایی که تصلب شرایین را در بیماران مبتلا به جهش‌های TET2A و DNMT3A تشدید می‌کنند، می‌تواند مبنایی برای درمان‌های جدید باشد. در مرحله بعد، دانشمندان به بررسی این مسیر ادامه خواهند داد و چگونگی دخالت DNA میتوکندری در سایر بیماری ها و پیری انسان را بررسی خواهند کرد.

 

منبع: medical xpress
مترجم: پرینازنصرتی